(57)【要約】 【課題】ホスファチジルイノシトール 3

JP 2007-537291 A 2007.12.20
(57)【 要 約 】
【 課 題 】 ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ デ ル タ イ ソ フ ォ ー ム （ PI3Kδ ） 活 性 を 選
択的に阻害する化合物を提供すること。
【 解 決 手 段 】 下 記 構 造 式 で 表 さ れ る 化 合 物 を 提 供 す る 。 式 中 、 Xお よ び Yは 、 独 立 し て 、 N
c
7
ま た は CR で あ り 、 Zは N-R ま た は Oで あ る 。 該 化 合 物 を 用 い て PI3Kδ 活 性 を 阻 害 し 、 PI3K
δが白血球機能において役割を演じる免疫および炎症の障害のような疾患を治療する。
【化１】
10
20
(2)
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
10
c
［ 式 中 、 Xお よ び Yは 、 独 立 し て 、 Nま た は CR で あ り ；
7
Zは N-R ま た は Oで あ り ；
1
R は 同 一 で あ っ て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
2
20
3
R お よ び R は 、 独 立 し て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
4
a
a
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 OR 、 CN、 C2 - 6 ア ル キ ニ ル 、 C（ =O） R 、 C（ =O） NR R 、 C3 - 6 ヘ テ ロ シ
a
ク ロ ア ル キ ル 、 C1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 OC1 - 3
a
b
ア ル キ レ ン NR R 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 O
a
b
C1 - 3 ア ル キ レ ン C≡ CH， ま た は OC1 - 3 ア ル キ レ ン C（ =O） NR R で あ り ；
5
e
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 CH2 CF3 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 C≡ CH、 C1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 C1 - 4 ア ル キ レ
a
b
a
ン NR R 、 ま た は C1 - 4 ア ル キ レ ン NHC（ =O） OR で あ り ；
6
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は NR R で あ り ；
7
5
7
R は 水 素 で あ る か 、 あ る い は R お よ び R は そ れ ら が 結 合 す る 原 子 と 一 緒 に な っ て 、 5-ま
た は 6-員 飽 和 環 を 形 成 し ；
30
8
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 ハ ロ 、 CF3 、 ま た は CH2 C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル で あ り ；
nは 0、 1、 ま た は 2で あ り ；
a
R は 水 素 、 C1 - 4 ア ル キ ル 、 ま た は CH2 C6 H5 で あ り ；
b
R は 水 素 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ； お よ び
c
R は 水 素 、 C1 - 3 ア ル キ ル 、 ま た は ハ ロ で あ り ；
1
2
4
ここに、R 基が水素とは異なる場合、R およびR は同一である］
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物
。
【請求項２】
構造式：
40
(3)
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【化２】
10
を 有 す る 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 。
【請求項３】
7
Zが N-R で あ っ て 、 Xお よ び Yを 含 有 す る 二 環 の 環 系 が ：
【化３】
20
で あ る 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 。
【請求項４】
1
R が水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
【化４】
30
であり；
2
3
R が水素、メチル、クロロ、またはフルオロであり；R が水素またはフルオロであり；
6
7
5
7
R が NH2 、 水 素 、 ま た は フ ル オ ロ で あ り ； R が 水 素 で あ る か 、 あ る い は R お よ び R が 一 緒
になって：
【化５】
40
を形成し；
8
4
R がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；R が水素、フルオ
ロ 、 ク ロ ロ 、 OH、 OCH3 、 OCH2 C≡ CH、 O（ CH2 ） 2 N（ CH3 ） 2 、 C（ =O） CH3 、 C≡ CH、 CN、 C（ =
O） NH2 、 OCH2 C（ =O） NH2 、 O（ CH2 ） 2 OCH3 、 O（ CH2 ） 2 N（ CH3 ） 2 、
(4)
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【化６】
10
であり；
5
お よ び R が メ チ ル 、 エ チ ル 、 プ ロ ピ ル 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 OH、 CH2 OCH2 C6 H5 、 CH2 CF3 、 CH2 O
20
C（ CH3 ） 3 、 CH2 C≡ CH、 （ CH2 ） 3 N（ C2 H5 ） 2 、 （ CH2 ） 3 NH2 、 （ CH2 ） 4 NH2 、 （ CH2 ） 3 NHC（
c
=O） OCH2 C6 H5 、 ま た は （ CH2 ） 4 NHC（ =O） OCH2 C6 H5 で あ り ； R が 水 素 、 メ チ ル 、 フ ル オ ロ
、 ま た は ブ ロ モ で あ り ； お よ び nは 0ま た は 1で あ る 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 。
【請求項５】
5-メ チ ル ‐ 3-フ ェ ニ ル ‐ 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン ‐ 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ
ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
30
チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2
-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9
H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ベ ン ジ ル オ キ シ -エ
40
チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 7H-ピ
ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 2-フ ル オ ロ -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ
-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
50
(5)
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］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ）
-エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ） ピ ロ リ ジ ン -2-イ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 2-［ フ ェ ニ ル -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ
10
ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 7H-ピ ロ ロ
［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-フ ル オ ロ -3フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； ［ 5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン 2-イ ル ） -5-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ；
［ 5-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ
ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 5-メ チ
ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -4-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
20
ノ ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ブ チ ル ］ カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ） ;2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ
ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
30
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ;2-［ 4-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ
ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-tert-ブ ト キ シ -1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-メ チ
ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4
-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ）
-5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ
40
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ヒ ド ロ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ
-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ
-3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル
50
(6)
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オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
ピ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア
ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H
-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ
10
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3
-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -ブ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ
チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5
-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -5-メ チ ル -3-フ
ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ
20
ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -7
H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3‐ （ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ；
3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ
ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ビ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ
30
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3
,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6,7-ジ フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-（ 3-フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
40
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ
-フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク
ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2［ 3,3,3-ト リ フ ル オ ロ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ;3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
50
(7)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ
ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ
チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ
プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］
エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ
-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
10
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -5-メ チ
ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-エ チ ニ ル -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3
-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-（ 3-（ 5-メ チ ル -4オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル -フ ェ ノ キ シ
ア セ タ ミ ド ;5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド
ロ プ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト
20
キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド
ロ -ピ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ
ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ
ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ナ ト リ ル ;3｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ
リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ
30
ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ
ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ
-エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（
2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ
40
ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ
ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル オ キ シ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； お よ び そ の 混 合 物 ;よ り な る 群 か ら 選 択 さ れ る 請 求 項 1記
載の化合物。
【請求項６】
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該 化 合 物 は S-エ ナ ン チ オ マ ー で あ る 請 求 項 5記 載 の 化 合 物 。
【請求項７】
白 血 球 を 、 該 白 血 球 に お い て ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ デ ル タ 活 性 を 阻 害
す る の に 十 分 な 量 の 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 特 徴 と す る 、 白 血 球 の 機 能
を妨害する方法。
【請求項８】
該 化 合 物 が 5-メ チ ル ‐ 3-フ ェ ニ ル ‐ 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ
ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-
10
プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） - エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン 4-イ ル ア ミ ノ ） プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ
ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-
20
オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ
ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ベ ン ジ ル
オ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1
-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2
-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ
30
チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
） -ピ ロ リ ジ ン -2-イ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （
40
2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ
チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H― キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 7H-ピ
ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-フ ル オ ロ
-3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［
1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； ［ 5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ
リ ン -2-イ ル ） -5-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ
ル ； ［ 5-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4
50
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-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 5メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -4-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ブ チ
ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ
ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ） ;2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -
10
6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア
ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 4-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5
-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-tert-ブ ト キ
シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-メ
20
チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ
-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ヒ ド ロ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ
チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -
30
エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-フ ェ ニ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4
-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［
1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
40
ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［
1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ）
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-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7
H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ； 2-［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ
10
ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ビ リ
ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ン ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2
-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6,7ジ フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ
ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-
20
プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H
-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ
ル オ ロ -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ
チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
30
;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 3,3,3-ト リ フ ル オ ロ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル
-2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-ジ メ チ
ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ
ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ
チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ
40
ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ
フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ
］ エ チ ル ｝ -5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;
3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ
ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2
-（ 3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン
50
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-3-イ ル -フ ェ ノ キ シ ア セ タ ミ ド ;5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ 3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ プ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） - フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ -ピ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［
3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル
｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ
10
ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6
-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;5メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ
チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1
-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル
20
-3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（
9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ
フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -6-フ ル オ
ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 2
,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 2,6ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル オ キ シ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;お よ び そ の 混 合 物 よ り な る 群 か ら 選 択
30
さ れ る 請 求 項 7記 載 の 方 法 。
【請求項９】
該 白 血 球 は 該 化 合 物 の S− エ ナ ン チ オ マ ー と 接 触 さ れ る 請 求 項 8記 載 の 方 法 。
【請求項１０】
ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ デ ル タ ポ リ ペ プ チ ド を 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 、
またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ、または溶媒和物と接触させることを
特徴とする、該ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１１】
白 血 球 を 、 有 効 量 の 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 特 徴 と す る 、 白 血 球 の 機
能を妨害する方法。
40
【請求項１２】
該 白 血 球 は 好 中 球 、 Bリ ン パ 球 、 Tリ ン パ 球 お よ び 好 塩 基 球 よ り な る 群 か ら 選 択 さ れ る 細
胞 を 含 む 請 求 項 11記 載 の 方 法 。
【請求項１３】
該白血球が好中球を含み、刺激性スーパーオキシド放出、刺激されたエキソサイトーシ
ス 、 お よ び 化 学 走 性 移 動 よ り な る 群 か ら 選 択 さ れ る 1以 上 の 好 中 球 の 機 能 が 妨 害 さ れ る 請
求 項 12記 載 の 方 法 。
【請求項１４】
細 菌 フ ァ ゴ サ シ イ ト ー シ ス お よ び 好 中 球 の 細 菌 殺 傷 が 実 質 的 に 影 響 さ れ な い 請 求 項 13記
載の方法。
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【請求項１５】
該 白 血 球 は Bリ ン パ 球 を 含 み 、 Bリ ン パ 球 の 増 殖 、 Bリ ン パ 球 に よ る 抗 体 生 産 、 ま た は 双
方 が 妨 害 さ れ る 請 求 項 12記 載 の 方 法 。
【請求項１６】
該 白 血 球 は Tリ ン パ 球 を 含 み 、 Tリ ン パ 球 の 増 殖 が 妨 害 さ れ る 請 求 項 12記 載 の 方 法 。
【請求項１７】
該 白 血 球 は 好 塩 基 球 を 含 み 、 好 塩 基 球 に よ る ヒ ス タ ミ ン の 放 出 が 妨 害 さ れ る 請 求 項 12記
載の方法。
【請求項１８】
破 骨 細 胞 を 、 該 破 骨 細 胞 に お い て PI3Kδ を 阻 害 す る の に 十 分 な 量 の 請 求 項 1記 載 の 化 合
10
物と接触させることを特徴とする、破骨細胞の機能を妨害する方法。
【請求項１９】
哺 乳 動 物 に 、 治 療 有 効 量 の 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 を 投 与 す る こ と を 特 徴 と す る 、 哺 乳 動
物において骨吸収障害を緩和する方法。
【請求項２０】
造 血 系 起 源 の 癌 細 胞 を 有 効 量 の 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 特 徴 と す る 、
該癌細胞の成長または増殖を阻害する方法。
【請求項２１】
PI3Kδ 阻 害 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1ま た は 2記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２２】
20
そ れ を 必 要 と す る 個 体 に お い て 破 骨 細 胞 機 能 妨 害 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1ま た
は 2記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２３】
そ れ を 必 要 と す る 個 体 に お け る 骨 吸 収 障 害 緩 和 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1ま た は 2
記載の化合物の使用。
【請求項２４】
造 血 系 起 源 の 癌 の 治 療 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1ま た は 2記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２５】
a） 請 求 項 1ま た は 2記 載 の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ； お よ び
b） PI3Kδ 活 性 に よ っ て 媒 介 さ れ る 疾 患 ま た は 障 害 の 治 療 に お い て 該 組 成 物 が 有 用 で あ
30
ることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器；
を含む、ヒト医薬使用のための製品。
【請求項２６】
a） 請 求 項 1ま た は 2記 載 の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ； お よ び
b） 骨 吸 収 障 害 、 ま た は 造 血 系 起 源 の 癌 の 治 療 に お い て 該 組 成 物 が 有 用 で あ る こ と を 規
定する添付文書を所望により、さらに含む容器；
を含む、ヒト医薬使用のための製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
40
本 出 願 は 、 2004年 5月 13日 に 出 願 さ れ た 米 国 仮 特 許 出 願 第 60/570,784号 の 利 益 を 主 張 し
、その全開示をここに引用して援用する。
【０００２】
本 発 明 は 、 一 般 に 、 ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ （ PI3K） 酵 素 、 さ ら に 詳 し
く は 、 PI3K活 性 の 選 択 的 阻 害 剤 、 お よ び そ の よ う な 阻 害 剤 を 用 い る 方 法 に 関 す る 。
【背景技術】
【０００３】
3’ -リ ン 酸 化 ホ ス ホ イ ノ シ タ イ ド を 介 す る 細 胞 シ グ ナ リ ン グ は 、 種 々 の 細 胞 プ ロ セ ス 、
例えば、悪性トランスフォーメーション、成長因子シグナリング、炎症、および免疫性に
関 連 付 け ら れ て き た 。 （ レ ビ ュ ー に つ い て は 、 Rameh et al.,J. Biol. Chem.,274:8347-8
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350（ 1999） 参 照 ） 。 こ れ ら の リ ン 酸 化 シ グ ナ リ ン グ 産 物 を 生 じ さ せ る 原 因 と な る 酵 素 は
ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ （ PI 3-キ ナ ー ゼ ;PI3K） で あ る 。 PI3Kは 、 元 来 、
ウ イ ル ス 癌 蛋 白 質 、 お よ び ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル （ PI） お よ び 該 イ ノ シ ト ー ル 環 の
3’ -ヒ ド ロ キ シ ル に お け る そ の リ ン 酸 化 誘 導 体 を リ ン 酸 化 す る 成 長 因 子 受 容 体 チ ロ シ ン キ
ナ ー ゼ に 関 連 す る 活 性 と し て 同 定 さ れ た （ Panayotou et al.,Trends Cell Biol 2:358-60
（ 1992） ） 。
【０００４】
ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3,4,5-三 リ ン 酸 （ PIP3） 、 PI 3-キ ナ ー ゼ 活 性 化 の 一 次 産
物 の レ ベ ル は 、 種 々 の ア ゴ ニ ス ト で の 細 胞 の 処 理 に 際 し て 増 加 す る 。 PI 3-キ ナ ー ゼ 活 性
化は、従って、細胞の成長、分化、およびアポトーシスを含むある範囲の細胞応答に関与
10
す る と 考 え ら れ て い る （ Parker et al.,Curr. Biol.,5:577-99（ 1995） ;Yaoet al.,Scien
ce,267:2003-05（ 1995） ） 。 PI 3-キ ナ ー ゼ 活 性 化 に 続 い て 生 じ た リ ン 酸 化 脂 質 の 下 流 標
的 は よ く 特 徴 付 け ら れ て い な い が 、 出 現 す る 証 拠 は 、 プ レ ッ ク ス ト リ ン -相 同 性 ド メ イ ン お よ び FYVE-フ ィ ン ガ ー ド メ イ ン -含 有 蛋 白 質 が 、 種 々 の ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 脂 質
に 結 合 す る と 活 性 化 さ れ る こ と を 示 唆 す る （ Sternmark et al.,J. Cell. Sci.,112:417583（ 1999） ;Lemmon et al.,Trends Cell Biol.,7:237-42（ 1997） ） 。 イ ン ・ ビ ト ロ に て
、 プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ C（ PKC） は い く つ か の イ ソ フ ォ ー ム は PIP3に よ っ て 活 性 化 さ れ 、 PK
C-関 連 プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ 、 PKBは PI 3-キ ナ ー ゼ に よ っ て 活 性 化 さ れ る こ と が 示 さ れ て い
る （ Burgering et al.,Nature,376:599-602（ 1995） ） 。
【０００５】
20
現 在 、 PI 3-キ ナ ー ゼ 酵 素 フ ァ ミ リ ー は 、 そ れ ら の 基 質 特 異 性 に 基 づ い て 3つ の ク ラ ス に
分 け ら れ る 。 ク ラ ス I PI3Kは 、 ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル （ PI） 、 ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ
シ ト ー ル -4-リ ン 酸 、 お よ び ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル -4,5-二 リ ン 酸 （ PIP2） を リ ン 酸
化 し て 、 各 々 、 ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル -3-リ ン 酸 （ PIP） 、 ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト
ー ル -3,4-二 リ ン 酸 、 お よ び ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル -3,4,5-三 リ ン 酸 を 生 じ さ せ る こ
と が で き る 。 ク ラ ス II PI3Kは PIお よ び ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル -4-リ ン 酸 を リ ン 酸 化
し 、 他 方 、 ク ラ ス III PI3Kは PIを リ ン 酸 化 で き る に 過 ぎ な い 。
【０００６】
PI 3-キ ナ ー ゼ の 初 期 精 製 お よ び 分 子 ク ロ ー ニ ン グ は 、 そ れ は p85お よ び p110サ ブ ユ ニ
ッ ト よ り な る ヘ テ ロ ダ イ マ ー で あ る こ と を 明 ら か に し た （ Otsu et al.,Cell,65:91-104（
30
1991） ;Hiles et al.,Cell,70:419-29（ 1992） ） 。 そ れ 以 来 、 各 々 が 区 別 さ れ る 110kDa触
媒 サ ブ ユ ニ ッ ト お よ び 調 節 サ ブ ユ ニ ッ ト よ り な る 、 PI3K α 、 β 、 δ 、 お よ び γ と 命 名 さ
れ る 4つ の 区 別 さ れ る ク ラ ス Iの PI3Kが 同 定 さ れ て い る 。 よ り 具 体 的 に は 、 触 媒 ユ ニ ッ ト の
3つ 、 す な わ ち 、 p110α 、 p110β 、 お よ び p110γ は 、 各 々 、 同 一 の 調 節 ユ ニ ッ ト 、 す な わ
ち 、 p85と 相 互 作 用 し 、 他 方 、 p110γ は 区 別 さ れ る p101調 節 ユ ニ ッ ト と 相 互 作 用 す る 。 後
に 記 載 す る よ う に 、 ヒ ト 細 胞 お よ び 組 織 に お け る こ れ ら の PI3Kの 各 々 の 発 現 パ タ ー ン も ま
た 区 別 さ れ る 。 豊 富 な 情 報 が 一 般 に PI 3-キ ナ ー ゼ の 細 胞 機 能 に つ い て 蓄 積 さ れ て き た が
、個々のイソフォームによって演じられる役割はかなり知られていない。
【０００７】
ウ シ p110α の ク ロ ー ニ ン グ は 記 載 さ れ て い る 。 こ の 蛋 白 質 は Saccharomyces cerevisiae
40
蛋 白 質 :空 胞 蛋 白 質 プ ロ セ ッ シ ン グ に 関 与 す る 蛋 白 質 で あ る Vps34pに 関 連 す る も の と し て
同 定 さ れ た 。 ま た 、 組 換 p110α 産 物 は 、 P85α と 会 合 し て 、 ト ラ ン ス フ ェ ク ト さ れ た COS-1
細 胞 に お い て PI3K活 性 を 生 じ る こ と が 示 さ れ た 。 Hiles et al.,Cell,70,419-29（ 1992）
参照。
【０００８】
p110β と 命 名 さ れ た 第 二 の ヒ ト p110イ ソ フ ォ ー ム の ク ロ ー ニ ン グ は Hu et al.,Mol.Cell
.Biol.,13:7677-88（ 1993） に 記 載 さ れ て い る 。 こ の イ ソ フ ォ ー ム は 、 細 胞 に お い て p85と
会 合 し 、 普 遍 的 に 発 現 さ れ る と 言 わ れ て い る 。 と い う の は 、 p110β mRNAは 多 数 の ヒ ト お
よ び マ ウ ス 組 織 、 な ら び に ヒ ト 臍 静 脈 内 皮 細 胞 、 ジ ャ ー カ ッ ト ヒ ト 白 血 病 T細 胞 、 293ヒ ト
胚 腎 臓 細 胞 、 マ ウ ス 3T3繊 維 芽 細 胞 、 HeLa細 胞 、 お よ び NBT2ラ ッ ト 膀 胱 癌 腫 細 胞 に 見 出 さ
50
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れ て い る た め で あ る 。 そ の よ う な 広 い 発 現 は 、 p110β イ ソ フ ォ ー ム が シ グ ナ リ ン グ 経 路 に
おいて広く重要であることを示唆する。
【０００９】
PI 3-キ ナ ー ゼ の p110δ イ ソ フ ォ ー ム の 同 定 は 、 Chantry et al.,J.Biol.Chem.,272:192
36-41（ 1997） に 記 載 さ れ て い る 。 ヒ ト p110δ イ ソ フ ォ ー ム は 組 織 − 制 限 様 式 で 発 現 さ れ
ることが観察された。それはリンパ球およびリンパ系組織において高レベルで発現され、
こ れ は 、 該 蛋 白 質 が 免 疫 系 に お け る PI 3-キ ナ ー ゼ -媒 介 シ グ ナ リ ン グ に お い て 役 割 を 演 じ
る で あ ろ う こ と を 示 唆 す る 。 p110δ イ ソ フ ォ ー ム に 関 す る 詳 細 も ま た 、 各 々 、 引 用 し て 援
用 す る 米 国 特 許 第 5,858,753号 :第 5,822,910号 :お よ び 第 5,985,589号 に 見 出 す こ と が で き
る 。 ま た 、 Vanhaesebroeck et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:4330-5（ 1997） 、 お よ び
10
国 際 公 開 番 号 WO 97/46688参 照 。
【００１０】
PI3Kα 、 β 、 お よ び δ サ ブ タ イ プ の 各 々 に お い て 、 p85サ ブ ユ ニ ッ ト は 、 そ の SH2ド メ イ
ンの、標的蛋白質中の（適当な配列の関係で存在する）リン酸化チロシン残基との相互作
用 に よ っ て 、 PI 3-キ ナ ー ゼ を 原 形 質 膜 に 極 小 化 さ せ る よ う に 働 く （ Rameh et al.,Cell,8
3:821-30（ 1995） ） 。 p85の 2つ の イ ソ フ ォ ー ム 、 普 遍 的 に 発 現 さ れ る p85α 、 お よ び 脳 お
よ び リ ン パ 系 組 織 で 主 と し て 見 出 さ れ る p85β が 同 定 さ れ て い る （ Volinia et al.,Oncoge
ne,7:789-93（ 1992） ） 。 p85サ ブ ユ ニ ッ ト の 、 PI 3-キ ナ ー ゼ p110α 、 β ま た は δ 触 媒 サ
ブユニットへの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要なように見える。加
え て 、 Ras蛋 白 質 の 結 合 も ま た PI 3-キ ナ ー ゼ 活 性 を ア ッ プ レ ギ ュ レ ー ト す る 。
20
【００１１】
p110γ の ク ロ ー ニ ン グ は 、 酵 素 の PI3Kフ ァ ミ リ ー 内 の な お さ ら な る 複 雑 性 を 明 ら か と し
た （ Stoyanov et al.,Science,269:690-93（ 1995） ） 。 p110γ イ ソ フ ォ ー ム は p110α お よ
び p110β に 密 接 に 関 連 し （ 触 媒 ド メ イ ン に お い て 45な い し 48%同 一 性 ） 、 し か し な が ら 、
記 載 す る よ う に 、 標 的 化 サ ブ ユ ニ ッ ト と し て p85を 使 用 し な い 。 そ の 代 わ り 、 p110γ は 、
そのアミノ末端近くに、「プレックストリン相同性ドメイン」と言われるさらなるドメイ
ン を 含 有 す る 。 こ の ド メ イ ン は 、 p110γ と 、 ヘ テ ロ ト リ マ ー Gプ ロ テ イ ン の β γ サ ブ ユ ニ
ットとの相互作用を可能とし、この相互作用はその活性を調節するように見える。
【００１２】
PI3Kガ ン マ に つ い て の p101調 節 サ ブ ユ ニ ッ ト は 元 来 ブ タ で ク ロ ー ン 化 さ れ 、 引 き 続 い て
30
ヒ ト オ ル ソ ロ グ が 同 定 さ れ た （ Krugmann et al.,J.Biol.Chem.,274:17152-8（ 1999） ） 。
p101の N-末 端 領 域 と p110γ の N-末 端 領 域 と の 相 互 作 用 は 、 前 記 し た Gβ γ を 関 す る PI3Kγ
活性化について臨界的であるように見える。
【００１３】
構 成 的 に 活 性 な PI3Kポ リ ペ プ チ ド は 、 国 際 公 開 番 号 WO 96/25488に 記 載 さ れ て い る 。 こ
の 公 開 は 、 相 互 -SH2（ iSH2） 領 域 と し て 知 ら れ た p85の 102-残 基 断 片 が リ ン カ ー 領 域 を 介
し て ネ ズ ミ p110の N-末 端 に 融 合 し た キ メ ラ 融 合 蛋 白 質 の 調 製 を 開 示 す る 。 p85 iSH2度 メ イ
ン は 、 見 か け 上 、 無 傷 p85と 匹 敵 す る よ う に PI3K活 性 を 活 性 化 す る こ と が で き る （ Klippel
et al.,Mol.Cell.Biol.,14:2675-85（ 1994） ） 。
【００１４】
40
か く し て 、 PI 3-キ ナ ー ゼ は 、 そ れ ら の ア ミ ノ 酸 同 一 性 に よ っ て 、 ま た は そ れ ら の 活 性
によって規定することができる。この増大する遺伝子ファミリーのさらなるメンバーは、
Saccharomyces cerevisiaeの Vps34 TOR1、 TOR2を 含 め た よ り 離 れ て 関 連 す る 脂 質 お よ び プ
ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ （ お よ び FRAPお よ び mTORの よ う な そ れ ら の 哺 乳 動 物 ホ モ ロ グ ） 、 運 動 失
調 、 毛 細 管 拡 張 症 、 遺 伝 子 産 物 （ ATR） 、 お よ び DNA-依 存 性 プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ （ DNA-PK
） の 触 媒 サ ブ ユ ニ ッ ト を 含 む 。 一 般 に 、 Hunter,Cell,83:1-4（ 1995） 参 照 。
【００１５】
ま た 、 PI 3-キ ナ ー ゼ は 、 白 血 球 活 性 化 の 多 数 の 態 様 に 関 与 す る よ う に 見 え る 。 p85-関
連 PI 3-キ ナ ー ゼ 活 性 は 、 抗 原 に 応 答 し て の T-細 胞 の 活 性 化 に つ い て の 重 要 な 共 刺 激 分 子
で あ る 、 CD28の 細 胞 質 ド メ イ ン と 物 理 的 に 会 合 す る こ と が 示 さ れ て い る （ Pages et al.,N
50
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ature,369:327-29（ 1994） ;Rudd,Immunity, 4:527-34（ 1996） ） 。 CD28を 介 す る T細 胞 の
活性化は、抗原による活性化に対する閾値を降下させ、増殖応答の大きさおよび持続を増
大 さ せ る 。 こ れ ら の 効 果 は 、 イ ン タ ー ロ イ キ ン -2（ IL-2） 、 重 要 な T細 胞 増 殖 因 子 を 含 め
た 多 数 の 遺 伝 子 の 転 写 の 増 大 に リ ン ク さ れ る （ Fraser et al.,Science,251:313-16（ 1991
） ） 。 そ れ が も は や PI 3-キ ナ ー ゼ と 相 互 作 用 し な い よ う な CD28の 突 然 変 異 は 、 IL2生 産 を
開 始 さ せ な い こ と を 導 き 、 こ れ は 、 T細 胞 活 性 化 に お け る PI 3-キ ナ ー ゼ に 対 す る 重 要 な 役
割を示唆する。
【００１６】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読する
た め の 貴 重 な ツ ー ル を 提 供 す る 。 2つ の 化 合 物 、 LY294002お よ び ウ ォ ル ト マ ン ニ ン は 、 PI
10
3-キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 と し て 広 く 用 い ら れ て き た 。 し か し な が ら 、 こ れ ら の 化 合 物 は 非 特 異 的
PI3K阻 害 剤 で あ る 。 と い う の は 、 そ れ ら は ク ラ ス I PI 3-キ ナ ー ゼ の 4つ の メ ン バ ー の 間 を
識 別 し な い た め で あ る 。 例 え ば 、 種 々 の ク ラ ス I PI 3-キ ナ ー ゼ の 各 々 に 対 す る ウ ォ ル ト
マ ン ニ ン の IC5 0 値 は 1な い し 10nMの 範 囲 に あ る 。 同 様 に 、 こ れ ら の PI 3-キ ナ ー ゼ の 各 々 に
対 す る LY294002に つ い て の IC5 0 値 は 約 1μ Mで あ る （ Fruman et al.,Ann.Rev.Biochem.67:4
81-507（ 1998） ） 。 よ っ て 、 個 々 の ク ラ ス I PI 3-キ ナ ー ゼ を 研 究 す る に お け る こ れ ら の
化合物の利用性は制限されている。
【００１７】
【化１】
20
30
【００１８】
【化２】
40
ウ ォ ル ト マ ン ニ ン を 用 い る 研 究 に 基 づ き 、 PI 3-キ ナ ー ゼ の 機 能 が 、 や は り 、 G-プ ロ テ
インカップルド受容体を介する白血球シグナリングのいくつかの態様に必要である証拠が
存 在 す る （ Thelen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:4960-64） 1994） ） 。 さ ら に 、 ウ
ォ ル ト マ ン ニ ン お よ び LY294002は 好 中 球 の 移 動 お よ び ス ー パ ー オ キ シ ド の 放 出 を ブ ロ ッ ク
す る こ と が 示 さ れ て い る 。 し か し な が ら 、 こ れ ら の 化 合 物 は 、 PI3Kの 種 々 の イ ソ フ ォ ー ム
の 間 を 識 別 し な い た め 、 い ず れ の 特 定 の PI3Kイ ソ フ ォ ー ム ま た は 複 数 イ ソ フ ォ ー ム が こ れ
らの現象に関与するかは依然として明らかでない。
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【００１９】
前 記 考 慮 に 鑑 み る と 、 細 胞 内 局 在 性 、 活 性 化 状 態 、 基 質 親 和 性 な ど を 含 め た 、 PI 3-キ
ナーゼ酵素の構造的および機能的特徴に関して現存の知識が不足しているのは明らかであ
る。さらに、これらの酵素が正常および疾患組織双方で果たす機能は解明されるべきであ
る 。 特 に 、 白 血 球 に お け る PI3Kδ の 機 能 は こ れ ま で に 特 徴 付 け ら れ て お ら ず 、 ヒ ト 生 理 学
に お け る そ の 機 能 に 関 す る 知 識 は 制 限 さ れ た ま ま で あ る 。 他 の PI3Kイ ソ フ ォ ー ム が こ れ ら
の組織で共発現するため、これまで、各酵素の活性を分離するための努力が混乱してきた
。 さ ら に 、 種 々 の PI3Kイ ソ 酵 素 の 活 性 の 分 離 は 、 選 択 的 阻 害 特 徴 を 証 明 す る 阻 害 剤 の 同 定
な く し て は 可 能 で な い だ ろ う 。 事 実 、 出 願 人 ら は 、 現 在 、 PI3Kイ ソ 酵 素 の そ の よ う な 選 択
的または良好に特異的阻害剤が証明されたかを知らない。
10
【００２０】
か く し て 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の さ ら な る 構 造 的 特 徴 付 け に 対 す る 要 望 が 当 該 分 野 で 存
在 す る 。 PI3Kδ の 機 能 的 特 徴 付 け に 対 す る 要 望 も 存 在 す る 。 さ ら に 、 PI3Kδ の 理 解 は 、 p1
10δ と 、 そ の 調 節 サ ブ ユ ニ ッ ト と の 、 お よ び 細 胞 に お け る 他 の 蛋 白 質 と の 構 造 的 相 互 作 用
に関してさらなる精緻化を必要とする。各イソ酵素の機能が良好に特徴付けることができ
る よ う な 、 PI3Kイ ソ 酵 素 の 選 択 的 ま た は 特 異 的 阻 害 剤 に 対 す る 要 望 も 存 在 す る 。 特 に 、 PI
3Kδ の 選 択 的 ま た は 特 異 的 阻 害 剤 は 、 こ の イ ソ 酵 素 の 役 割 を 調 べ る の に 、 お よ び イ ソ 酵 素
の活性を調節するための医薬の開発のために望ましい。
【発明の開示】
【００２１】
20
本 発 明 の 一 つ の 態 様 は 、 ヒ ト PI3Kδ の 生 物 学 的 活 性 を 阻 害 で き る 化 合 物 を 提 供 す る こ と
で あ る 。 本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 他 の PI3Kイ ソ フ ォ ー ム と 比 較 し て PI3Kδ を 選 択 的 に
阻 害 す る 化 合 物 を 提 供 す る こ と で あ る 。 本 発 明 の さ ら に も う 1つ の 態 様 は 、 ヒ ト PI3Kδ の
活 性 を 選 択 的 に 調 節 し 、 そ れ に よ り 、 PI3Kδ 機 能 不 全 に よ っ て 媒 介 さ れ る 疾 患 の 医 療 的 処
置 を 促 進 す る 方 法 を 提 供 す る こ と で あ る 。 本 発 明 の な お も う 1つ の 態 様 は 、 ヒ ト PI3Kδ の
機能を特徴付ける方法を提供することである。
【００２２】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 白 血 球 を 、 白 血 球 に お い て ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3キ ナ ー ゼ デ ル タ （ PI3Kδ ） 活 性 を 選 択 的 に 阻 害 す る 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 含 む 、 白 血
球 機 能 を 妨 害 す る 方 法 を 提 供 す る こ と で あ る 。 白 血 球 は 、 好 中 球 、 Bリ ン パ 球 、 Tリ ン パ 球
30
、および好塩基球よりなる群から選択される細胞を含むことができる。
【００２３】
例えば、白血球が好中球を含む場合、該方法は、刺激されたスーパーオキシドの放出、
刺激されたエキソサイトーシス、および化学走性移動よりなる群から選択される少なくと
も一つの好中球機能を妨害することを含む。好ましくは、該方法は、好中球による細菌フ
ァ ボ サ イ ト ー シ ス 、 ま た は 細 菌 殺 傷 を 実 質 的 に 妨 害 し な い 。 白 血 球 が Bリ ン パ 球 を 含 む 場
合 、 該 方 法 は 、 Bリ ン パ 球 の 増 殖 、 ま た は Bリ ン パ 球 に よ る 抗 体 生 産 を 妨 害 す る こ と を 含 む
。 白 血 球 が Tリ ン パ 球 を 含 む 場 合 、 該 方 法 は Tリ ン パ 球 の 増 殖 を 妨 害 す る こ と を 含 む 。 白 血
球が好塩基球を含む場合、該方法は、好塩基球によるヒスタミン放出を妨害することを含
む。
【００２４】
本 発 明 の 方 法 に お い て 、 PI3Kδ 阻 害 剤 は 選 択 的 で あ る こ と が 好 ま し い 。 PI3Kδ 阻 害 剤 は
、 生 化 学 ア ッ セ イ に お い て 、 p110α に 対 し て p110δ の 阻 害 に つ き 少 な く と も 約 100倍 選 択
的 で あ り 、 p110β に 対 し て 少 な く と も 約 40倍 選 択 的 で あ り 、 お よ び p110γ に 対 し て 少 な く
と も 約 10倍 選 択 的 で あ る の が 好 ま し い 。
【００２５】
本 発 明 の 化 合 物 は PI3Kδ 活 性 を 阻 害 で き 、 構 造 式 （ I） :
【００２６】
40
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【化３】
10
c
［ 式 中 、 Xお よ び Yは 、 独 立 し て Nま た は CR で あ り ;
7
Zは N-R ま た は Oで あ り
1
R は 同 一 で あ っ て 、 水 素 、 ハ ロ 、 C1 - 3 ア ル キ ル で あ る ;
2
3
R お よ び R は 、 独 立 し て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ る ;
4
a
a
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 OR 、 CN、 C2 - 6 ア ル キ ニ ル 、 C（ =O） R 、 C（ =O） NR R 、 C3 - 6 ヘ テ ロ シ
a
ク ロ ア ル キ ル 、 C1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 OC1 - 3
a
20
b
ア ル キ レ ン NR R 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 O
a
b
C1 - 3 ア ル キ レ ン C≡ CH、 ま た は OC1 - 3 ア ル キ レ ン C（ =O） NR R で あ り ;
5
e
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 CH2 CF3 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 C≡ CH、 C1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 C1 - 4 ア ル キ レ
a
b
a
ン NR R 、 ま た は C1 - 4 ア ル キ レ ン NHC（ =O） OR で あ り ;
6
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は NR R で あ り ;
7
5
7
R は 水 素 で あ る か 、 あ る い は R お よ び R は そ れ ら が 結 合 す る 原 子 と 一 緒 に な っ て 、 5-ま
た は 6-員 飽 和 環 を 形 成 し ;
8
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 ハ ロ 、 CF3 、 ま た は CH2 C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル で あ り ;
nは 0、 1、 ま た は 2で あ り ;
a
R は 水 素 、 C1 - 4 ア ル キ ル 、 ま た は CH2 C6 H5 で あ り ;
b
R は 水 素 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り 、 お よ び
c
R は 水 素 、 C1 - 3 ア ル キ ル 、 ま た は ハ ロ で あ り ;
1
2
4
ここに、R 基が水素とは異なる場合、R およびR は同一である］
またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物（例えば、水和物
）を有する。
【００２７】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 構 造 式 （ II） :
【００２８】
30
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【化４】
10
1
8
a
b
c
［ 式 中 、 X、 Y、 Z、 R な い し R 、 R 、 R 、 R 、 お よ び nは 前 記 定 義 の 通 り で あ る ］
の 、 PI3Kδ 活 性 を 阻 害 で き る 化 合 物 、 ま た は そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 ま た は プ ロ ド ラ ッ
グ、または溶媒和物（例えば、水和物）を提供することである。
【００２９】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 そ れ を 必 要 と す る 哺 乳 動 物 に 、 治 療 有 効 量 の 構 造 式 （ I） ま
た は （ II） の 化 合 物 を 投 与 す る こ と を 含 む 、 好 中 球 に よ っ て 媒 介 さ れ る 医 学 的 疾 患 を 治 療
20
する方法を提供することである。該方法に従って治療することができる例示的医学的疾患
は、刺激されたスーパーオキシドの放出、刺激されたエキソサイトーシス、および化学走
性移動よりなる群から選択される望ましくない好中球機能によって特徴付けられる疾患を
含む。好ましくは、該方法によると、好中球によるファゴサイトーシス活性または細菌殺
傷は実質的に阻害されない。
【００３０】
本 発 明 の さ ら に も う 1つ の 態 様 は 、 破 骨 細 胞 を 、 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 と 接
触させることを含む、破骨細胞の機能を妨害する方法を提供することである。
【００３１】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 治 療 有 効 量 の 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 を そ れ を 必
30
要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物において骨吸収障害を緩和する方法
を提供することである。該方法による治療に適用できる好ましい骨吸収障害は骨粗鬆症で
ある。
【００３２】
本 発 明 の な お も う 1つ の 態 様 は 、 造 血 系 起 源 の 癌 細 胞 を 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合
物と接触させることを含む、該癌細胞の成長または増殖を阻害する方法を提供することで
ある。該方法はリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病よりなる群から選択される癌の成
長または増殖を阻害するのに有利であり得る。
【００３３】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド を 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 と
40
接 触 さ せ る こ と を 含 む 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の キ ナ ー ゼ 活 性 を 阻 害 す る 方 法 を 提 供 す る こ
とである。
【００３４】
本 発 明 の さ ら に も う 1つ の 態 様 は 、 白 血 球 を 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 と 接 触 さ
せることを含む、白血球機能を妨害する方法を提供することである。
【００３５】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 生 化 学 お よ び 細 胞 ベ ー ス の ア ッ セ イ に お い て PI3Kδ 活 性 を
阻 害 し 、 PI3Kδ 活 性 が 過 剰 ま た は 望 ま し く な い 医 学 的 疾 患 を 治 療 す る に お い て 治 療 的 利 点
を 呈 す る 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 を 提 供 す る こ と で あ る 。
【００３６】
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本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は 、 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 1以 上 の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成
物、および治療的処置における該組成物の使用を提供することであり、ここに、イン・ビ
ボ ま た は エ ク ス ・ ビ ボ に お い て 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 阻 害 が 治 療 的 利 点 を 供 す る か 、 あ
るいは研究的または診断的興味があるものである。
【００３７】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は :
a） 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ;お よ び
b） PI3Kδ 活 性 に よ っ て 媒 介 さ れ る 疾 患 ま た は 障 害 の 治 療 に お い て 該 組 成 物 が 有 用 で あ
ることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器;
を含む、ヒト医薬使用のための製品を提供することである。
10
【００３８】
本 発 明 の も う 1つ の 態 様 は :
a） 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ;お よ び
b） 骨 吸 収 障 害 、 ま た は 造 血 系 起 源 の 癌 の 治 療 に お い て 該 組 成 物 が 有 用 で あ る こ と を 規
定する添付文書を所望により、さらに含む容器;
を提供することである。
【００３９】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、本発明の範囲を限定することなく本発明
の理解を増強させるために掲げる好ましい実施形態の以下の詳細な記載から明らかになる
であろう。
20
好ましい実施形態の詳細な記載
本 発 明 は 、 PI3Kδ の 活 性 を 選 択 的 に 阻 害 す る 化 合 物 を 提 供 す る 。 本 発 明 は 、 細 胞 、 特 に
、 白 血 球 、 破 骨 細 胞 、 お よ び 癌 細 胞 に お い て PI3Kδ イ ソ 酵 素 の 活 性 を 選 択 的 に 調 節 す る 方
法 を 含 め た 、 PI3Kδ 活 性 を 阻 害 す る た め の 化 合 物 の 使 用 方 法 を さ ら に 提 供 す る 。 該 方 法 は
イン・ビトロ、イン・ビボ、およびエクス・ビボ適用を含む。
【００４０】
特 に 利 点 が あ る の は 、 PI3Kδ 活 性 に よ っ て 媒 介 さ れ る 疾 患 ま た は 障 害 を 緩 和 す る た め の
臨 床 的 設 定 に お い て 、 PI3Kδ 活 性 を 選 択 的 に 調 節 す る た め に 本 発 明 の 化 合 物 を 使 用 す る 方
法 で あ る 。 か く し て 、 過 剰 な ま た は 不 適 切 な PI3Kδ 活 性 に よ っ て 特 徴 付 け ら れ る 疾 患 ま た
は 障 害 の 治 療 は 、 PI3Kδ の 選 択 的 モ ジ ュ レ ー タ の 投 与 を 介 し て な す こ と が で き る 。
30
【００４１】
さ ら に 、 本 発 明 は 、 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 を 含 む 医 薬 組 成 物
を 提 供 す る 。 ま た 、 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 （ ま た は 該 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ） お よ
び該化合物を用いるための使用説明書を含む製品が提供される。本発明の他の方法は、イ
ソ酵素の生理学的役割のさらなる特徴付けを可能とすることを含む。
【００４２】
本明細書中に記載された方法は、イン・ビトロ、イン・ビボ、またはエクス・ビボでの
細 胞 を 含 め た 細 胞 に お い て PI3Kδ の 活 性 を 選 択 的 に 阻 害 し 、 好 ま し く は 特 異 的 に 阻 害 す る
化 合 物 の 使 用 か ら 利 点 を 得 る 。 本 発 明 の 方 法 に よ っ て 治 療 さ れ る 細 胞 は 、 内 因 性 PI3Kδ を
発 現 す る も の を 含 み 、 こ こ で 、 内 因 性 と は 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド ま た は そ の 生 物 学 的 に 活
40
性 な 断 片 を コ ー ド す る 1以 上 の ポ リ ヌ ク レ オ チ ド の 、 細 胞 へ の 組 換 え 導 入 な く し て 、 PI3K
δ を 細 胞 が 発 現 す る こ と を 示 す 。 ま た 、 本 発 明 は 、 外 因 性 PI3Kδ を 発 現 す る 細 胞 の 使 用 も
含 み 、 こ こ で 、 PI3Kδ ま た は そ の 生 物 学 的 に 活 性 な 断 片 を コ ー ド す る 1以 上 の ポ リ ヌ ク レ
オチドは組換え手法を用いて細胞に導入されている。
【００４３】
細胞はイン・ビボのものであり得、すなわち、生きた対象、例えば、ヒトを含めた哺乳
動 物 に お け る も の で あ り 得 、 こ こ で 、 PI3Kδ 阻 害 剤 を 治 療 的 に 用 い て 、 対 象 に お け る PI3K
δ活性を阻害することができる。別法として、細胞は、エクス・ビボまたはイン・ビトロ
方法のために、個別細胞として、または組織において単離することができる。本発明に含
ま れ る イ ン ・ ビ ト ロ 方 法 は 、 PI3Kδ 酵 素 ま た は そ の 生 物 学 的 に 活 性 な 断 片 を 、 本 発 明 の 阻
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害 剤 化 合 物 と 接 触 さ せ る 工 程 を 含 む こ と が で き る 。 PI3Kδ 酵 素 は 精 製 さ れ 単 離 さ れ た 酵 素
を 含 む こ と が で き 、 こ こ で 、 該 酵 素 は 天 然 源 （ 例 え ば 、 組 換 え 技 術 に よ る 修 飾 な く し て PI
3Kδ ポ リ ペ プ チ ド を 正 常 に 発 現 す る 細 胞 ま た は 組 織 ） か ら 単 離 さ れ 、 あ る い は 外 因 性 酵 素
を発現するよう組換え技術によって改変された細胞から単離される。
【００４４】
本 発 明 の 化 合 物 は 強 力 に P110δ を 阻 害 す る 。 効 力 は 、 典 型 的 に は 、 あ る 結 果 を 達 成 す る
のに必要な化合物の濃度として表される。効力がより大きくなると、その意図した機能を
果たすのに必要な化合物は少なくなる。イン・ビトロ効力は、典型的には、用量−応答ア
ッ セ イ を 用 い て 測 定 さ れ た IC5 0 値 換 算 で 表 さ れ る 。 IC5 0 値 は 、 効 果 が 全 く 観 察 さ れ な い 、
または最小の効果が観察される濃度から、部分的効果が観察されるより高い濃度を経て、
10
最大効果が観察される飽和濃度に至るまでの濃度範囲で対象化合物を感受性アッセイ系と
接触させることによって測定することができる。理論的には、阻害剤化合物の用量−応答
効 果 の そ の よ う な ア ッ セ イ は 、 logス ケ ー ル に プ ロ ッ ト し た 場 合 に 濃 度 の 関 数 と し て 阻 害
の程度を表すシグモイド曲線として記載することができる。また、該曲線は、理論的には
、 p110δ 酵 素 の 活 性 を 、 ア ッ セ イ で 観 察 さ れ た 最 小 と 最 大 の 酵 素 活 性 の 差 異 の 50%の レ ベ
ル ま で 低 下 さ せ る の に 十 分 な 濃 度 の ポ イ ン ト を 通 る 。 こ の 濃 度 は 、 50%阻 害 に お け る 阻 害
濃 度 ま た は IC5 0 値 と 定 義 さ れ る 。
【００４５】
IC5 0 値 は 、 当 業 者 に よ く 知 ら れ た 慣 用 的 生 化 学 （ 無 細 胞 ） ア ッ セ イ 技 術 ま た は 細 胞 ベ ー
スのアッセイ技術を用いて決定することができる。そのようなアッセイの例は後に実施例
20
に て 供 さ れ る 。 好 ま し く は 、 IC5 0 値 は 、 少 な く と も 2回 関 連 ア ッ セ イ を 行 う こ と に よ っ て
得 ら れ 、 IC5 0 値 は 、 個 々 の 値 の 平 均 （ 代 数 平 均 、 ま た は 「 平 均 」 ） と し て 表 さ れ る 。 よ り
好 ま し く は 、 ア ッ セ イ は 3な い し 10（ そ れ 以 上 ） 回 反 復 さ れ 、 IC5 0 値 は 得 ら れ た 値 の 平 均
として表される。なおより好ましくは、アッセイは、当業者に知られた統計学的方法を用
い 、 統 計 学 的 に 信 頼 性 が あ る 平 均 IC5 0 値 を 生 じ る の に 十 分 な 多 数 回 行 わ れ る 。
【００４６】
式 （ I） お よ び （ II） の 化 合 物 は PI3Kδ に 対 し て 予 期 せ ぬ ほ ど 低 い IC5 0 値 を 呈 し 、 こ れ
は 予 期 せ ぬ ほ ど 高 い イ ン ・ ビ ト ロ 効 力 に 対 応 す る 。 種 々 の 実 施 形 態 に お い て 、 式 （ I） お
よ び （ II） の 化 合 物 は 、 後 の 実 施 例 14に 記 載 さ れ る よ う に ア ッ セ イ し た 場 合 、 約 250nM未
満 、 約 200nM未 満 、 約 150nM未 満 、 約 125nM未 満 、 約 100nM未 満 、 約 75nM未 満 、 約 50nM未 満 、
30
約 25nM未 満 、 約 10nM未 満 、 他 の 場 合 に は 約 5nM未 満 の PI3Kδ IC5 0 値 を 呈 す る 。 他 の 実 施 形
態 に お い て 、 本 発 明 の 化 合 物 は 約 0.1nMな い し 約 5nMの IC5 0 値 を 呈 す る 。
【００４７】
式 （ I） お よ び （ II） の 化 合 物 は 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 で あ る 。 本 明 細 書 中 で 用 い る 用 語
「 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 」 と は 、 PI3Kフ ァ ミ リ ー の 他 の イ ソ 酵 素 よ り も 効 果 的 に PI3Kδ イ ソ
酵 素 を 阻 害 す る 化 合 物 を い う 。 「 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 」 化 合 物 は 、 慣 用 的 に か つ 上 位 概 念
的 に PI3K阻 害 剤 と 命 名 さ れ る 化 合 物 、 例 え ば 、 ウ ォ ル ト マ ン ニ ン ま た は LY294002よ り も PI
3Kδ に 対 し て よ り 選 択 的 で あ る と 理 解 さ れ る 。 そ れ に 伴 い 、 ウ ォ ル ト マ ン ニ ン お よ び LY29
4002は 「 非 選 択 的 PI3K阻 害 剤 」 と 見 な さ れ る 。 さ ら に 、 本 発 明 の 化 合 物 は PI3Kδ の 発 現 ま
たは活性を選択的に負に調節し、本発明の治療方法で用いられる許容される薬理学的特性
40
を保有する。
【００４８】
従 っ て 、 選 択 的 阻 害 剤 は 、 別 法 と し て 、 PI3Kα に 対 す る IC5 0 値 よ り も 少 な く と も 約 50倍
、 少 な く と も 約 100倍 、 少 な く と も 約 150倍 、 少 な く と も 約 200倍 、 少 な く と も 約 250倍 、 少
な く と も 約 300倍 、 少 な く と も 約 350倍 、 少 な く と も 約 400倍 、 少 な く と も 約 500倍 、 少 な く
と も 約 600倍 、 少 な く と も 約 700倍 、 少 な く と も 約 800倍 、 少 な く と も 約 900倍 ま た は 少 な く
と も 約 1000倍 低 い 、 PI3Kδ に 関 す る 50%阻 害 濃 度 （ IC5 0 ） を 呈 す る 少 な く と も 1つ の 化 合 物
を い う と 理 解 す る こ と が で き る 。 別 の 実 施 形 態 に お い て 、 用 語 選 択 的 阻 害 剤 は 、 PI3Kγ に
対 す る IC5 0 よ り も 少 な く と も 約 5倍 、 少 な く と も 約 10倍 、 少 な く と も 約 20倍 、 少 な く と も
約 30倍 、 少 な く と も 約 40倍 、 少 な く と も 約 50倍 、 少 な く と も 約 60倍 、 少 な く と も 約 70倍 、
50
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少 な く と も 約 80倍 、 少 な く と も 約 90倍 、 ま た は 少 な く と も 約 100倍 低 い 、 PI3Kδ に 関 す る I
C5 0 を 呈 す る 少 な く と も 1つ の 化 合 物 を い う と 理 解 す る こ と が で き る 。 さ ら な る 実 施 形 態 に
お い て 、 用 語 選 択 的 阻 害 剤 は 、 PI3Kβ に 対 す る IC5 0 よ り も 少 な く と も 約 5倍 、 少 な く と も
約 10倍 、 少 な く と も 約 20倍 、 少 な く と も 約 30倍 、 少 な く と も 約 40倍 、 少 な く と も 約 50倍 、
少 な く と も 約 75倍 、 少 な く と も 約 100倍 、 少 な く と も 約 125倍 、 少 な く と も 約 150倍 、 少 な
く と も 約 175倍 、 少 な く と も 約 200倍 、 少 な く と も 約 250倍 、 少 な く と も 約 300倍 、 ま た は 少
な く と も 約 350倍 低 い 、 PI3Kδ に 関 す る IC5 0 を 呈 す る 少 な く と も 1つ の 化 合 物 を い う と 理 解
す る こ と が で き る 。 選 択 的 阻 害 剤 は 、 典 型 的 に は 、 前 記 し た よ う に 、 そ れ ら が 選 択 的 に PI
3Kδ を 阻 害 す る よ う な 量 で 投 与 さ れ る 。
【００４９】
10
本 発 明 の 最 も 好 ま し い 化 合 物 は 、 従 っ て 、 PI3Kδ に 対 し て 低 い IC5 0 値 を 有 し （ す な わ ち
、 該 化 合 物 は 強 力 な 阻 害 剤 で あ り ） 、 PI3Kα 、 PI3Kβ 、 お よ び PI3Kγ の 少 な く と も 1つ に
対 し て PI3Kδ を 阻 害 す る こ と に 関 し て 選 択 的 で あ る 。
【００５０】
「イン・ビボ」は動物またはヒト内のように、生きた対象内を意味する。この意味で、
剤は治療的にイン・ビボで用いて、異常に複製する細胞の増殖を遅らせ、または排除する
ことができる。剤はイン・ビボにて予防剤として用いて、異常な細胞増殖、またはそれに
伴う兆候の発現を予防することもできる。
【００５１】
「エクス・ビボ」は生きた対象外を意味する。エクス・ビボ細胞集団の例は、ヒトまた
20
は動物からの流体または組織試料のような、細胞培養および生物学的試料を含む。そのよ
うな試料は当該分野でよく知られた方法によって得ることができる。例示的な生物学的流
体試料は血液、脳脊髄液、尿、唾液を含む。例示的組織試料は腫瘍およびバイオプシーを
含む。この意味で、本発明の化合物は治療的および実験的双方の多数の適用におけるもの
であり得る。
【００５２】
用語「容器」は、医薬製品を貯蔵し、出荷し、分注し、および／または取り扱うのに適
したそのためのいずれのレセプタクルおよびエンクロージャーも意味する。
【００５３】
用語「添付文書」は、医師、薬剤師、または患者が製品の使用に関する告知された上で
30
の決定を成すことを可能とするのに必要な安全性および効力のデータと共に、どのように
して製品を投与するかの記載を供する製品に添付される情報を意味する。ヒトまたは動物
で用いるのに認可された医薬製品では、認可当局は添付文書の内容を特定することができ
、そのような添付文書は製品についての「ラベル」と非公式にいうことができる。
【００５４】
1つ の 実 施 形 態 に お い て 、 本 発 明 は 白 血 球 の 機 能 を 阻 害 す る 方 法 を 提 供 す る 。 さ ら に 詳
し く は 、 本 発 明 は 、 好 中 球 お よ び Tお よ び Bリ ン パ 球 の 機 能 を 阻 害 し 、 ま た は 抑 制 す る 方 法
を 提 供 す る 。 好 中 球 に 関 し て は 、 予 期 せ ぬ こ と に 、 PI3Kδ 活 性 の 阻 害 が 好 中 球 の 機 能 を 阻
害することが判明した。例えば、本発明の化合物は、刺激されたスーパーオキシドの生産
、刺激されたエキソサイトーシス、および化学走性移動のような古典的な好中球の機能の
40
阻害を誘発することが観察された。しかしながら、さらに、本発明の方法は、これらの細
胞の他の機能に実質的に影響しないまま、好中球のある種の機能の抑制を可能とすること
が 観 察 さ れ た 。 例 え ば 、 好 中 球 に よ る 細 菌 の フ ァ ゴ サ イ ト ー シ ス は 、 本 発 明 の 選 択 的 PI3K
δ阻害剤化合物によって実質的に阻害されない。
【００５５】
かくして、本発明は、細菌のファゴサイトーシスを実質的に阻害することなく、好中球
の 機 能 を 阻 害 す る こ と を 含 む 。 本 発 明 に よ る 阻 害 に 適 し た 好 中 球 の 機 能 は 、 PI3Kδ の 活 性
または発現によって媒介されるいずれの機能も含む。そのような機能は、限定されるもの
ではないが、刺激されたスーパーオキシドの放出、刺激されたエキソサイトーシスまたは
脱顆粒、化学走性移動、血管内皮への付着（例えば、好中球の連結／ローリング、好中球
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活性のトリガリング、および／または好中球の内皮へのラッチング）、経壁漏出、または
内皮を通っての末梢組織への遊走を含む。一般に、これらの機能は集合的に「炎症機能」
ということができる。というのは、それらは典型的には炎症への好中球の応答に関するた
めである。好中球の炎症機能は、これらの細胞によって呈される細菌殺傷機能、例えば、
細菌のファゴサイトーシスおよび殺傷から区別することができる。従って、本発明は、さ
ら に 、 好 中 球 の 炎 症 機 能 の 1以 上 が 異 常 で あ る か ま た は 望 ま し く な い 疾 患 状 態 を 治 療 す る
方法を含む。
【００５６】
本 発 明 の 化 合 物 を 用 い て 、 こ こ に 引 用 し て 援 用 す る 、 US 2005/0043239 A1に 開 示 さ れ て
い る よ う に 、 少 な く と も 1つ の 外 因 性 因 子 に よ っ て 刺 激 さ れ る 外 因 性 免 疫 応 答 を 実 質 的 に
10
阻 害 す る こ と な く 、 少 な く と も 1つ の 内 因 性 因 子 に よ っ て 刺 激 さ れ た 内 因 性 免 疫 応 答 を 阻
害 す る こ と が で き る 。 ま た 、 本 発 明 の 化 合 物 を 用 い て 、 US 2005/0043239 A1に 開 示 さ れ て
い る よ う に 、 免 疫 応 答 性 を 実 質 的 に 阻 害 す る こ と な く 、 少 な く と も 1つ の 内 因 性 因 子 に よ
って刺激された内因性免疫応答を阻害することもできる。従って、本発明の化合物は、感
染 と 戦 う 能 力 を 危 う く す る こ と な く 、 少 な く と も 1つ の 内 因 性 因 子 に よ っ て 刺 激 さ れ た 望
ましくない内因性免疫応答に関連する疾患の治療を有利には可能とする。
【００５７】
本 発 明 の 化 合 物 は 、 US 2005/0054614 A1に 開 示 さ れ た よ う に 、 白 血 球 の 蓄 積 を 阻 害 す る
の に 用 い る こ と も で き る 。 該 化 合 物 は 、 US 2005/0043239 A1に 開 示 さ れ た よ う に 、 白 血 球
の内皮細胞への連結を阻害し、および炎症した組織への白血球の移行を阻害するのに用い
20
ることもできる。したがって、本発明の化合物は、有利には、白血球が傷害の部位または
炎症した組織に蓄積することが判明している炎症性疾患を有する個体の治療を可能とする
。
【００５８】
さ ら に 、 PI3Kδ は 、 B細 胞 及 び T細 胞 を 含 め た 、 リ ン パ 球 の 誘 導 増 殖 に お い て 役 割 を 演 じ
る こ と が 確 立 さ れ て い る 。 さ ら に 、 PI3Kδ は 、 B細 胞 に よ る 抗 体 の 誘 導 分 泌 に お い て 役 割
を 演 じ る よ う に 見 え る 。 本 発 明 の 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 を 使 用 し て 、 こ れ ら の 現 象 が
PI3Kδ の 阻 害 に よ っ て 無 く す る こ と が で き る こ と が 確 立 さ れ て い る 。 か く し て 、 本 発 明 は
、 リ ン パ 球 の 増 殖 を 阻 害 す る た め に 、 ま た は Bリ ン パ 球 に よ る 抗 体 生 産 を 阻 害 す る た め に
、 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 を 用 い る 方 法 も 含 む 。 本 発 明 に よ っ て 可 能 と さ れ る
30
他 の 方 法 は 、 こ れ ら の リ ン パ 球 機 能 の 1以 上 が 異 常 な 、 ま た は 望 ま し く な い 疾 患 状 態 を 治
療する方法を含む。
【００５９】
本 発 明 の 方 法 は 、 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合 物 を 用 い て 実 施 す る こ と が で き る 。
該方法は、該化合物のラセミ混合物、または特定のエナンチオマーを用いて行うことがで
き る 。 好 ま し い 実 施 形 態 に お い て 、 該 化 合 物 の S-エ ナ ン チ オ マ ー を 本 発 明 の 方 法 で 利 用 す
る。
【００６０】
該方法は、例えば、本発明の以下の化合物を用いて実施することができるが、本発明は
こ れ ら の 化 合 物 に 限 定 さ れ な い 。 例 示 的 な 化 合 物 は 5-メ チ ル ‐ 3-フ ェ ニ ル ‐ 2-［ 1-（ 9H-
40
プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン ‐ 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） - エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2
-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン 4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
50
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ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -5メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9
H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ベ ン ジ ル オ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 2
-フ ル オ ロ -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
10
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ）
-2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ
ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-フ ル オ
ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4
-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7Hピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -
20
3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ） -ピ ロ リ ジ ン -2-イ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ；
2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -メ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ
チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル 3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
30
ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； ［ 5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ 3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -5-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ
ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 5-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -5-（ 5
-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ
ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン
-2-イ ル ） -4-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［
4-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ
ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ） ;2-［
40
5-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-モ ル ホ
リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-モ ル ホ リ ン -4-イ
ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 4-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ
ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア
ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
50
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ン ； 2-［ 2-tert-ブ ト キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-ク ロ ロ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ヒ ド ロ キ
シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ
10
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-フ ル オ ロ
-3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア
ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6
20
-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ）
-5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,
6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ ク ロ
ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ
ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2
-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル
30
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ
ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4
-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5
-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-
40
［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3‐ （ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3
-d］ ビ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ン ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9
H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ;6,7-ジ フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ
50
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リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル ア ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9
H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［
1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;5-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ
10
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2
,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン
-4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 3,3,3-ト リ フ ル オ ロ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］
エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-シ ク
ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝
20
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H
-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6
-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2
-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ 9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ
30
ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド
;3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-（ 3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ
チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル -フ ェ ノ キ シ ア セ タ ミ ド ;5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ -ピ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
40
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H
-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-｛ 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル
｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2
-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
50
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） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ
ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（
2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ
ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ
ェ ニ ル ） -6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
10
ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］
-5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル
-2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル オ キ シ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン を 含 む 。
【００６１】
本 発 明 の 方 法 は 、 PI3Kδ 阻 害 活 性 を 呈 す る 化 合 物 を 用 い て 実 施 す る こ と が で き る 。 特 に
、 本 発 明 の 方 法 は 、 一 般 構 造 式 （ I） :
【００６２】
【化５】
20
30
c
［ 式 中 、 Xお よ び Yは 、 独 立 し て 、 Nま た は CR で あ り ；
7
Zは N-R ま た は Oで あ り ；
1
R は 同 一 で あ っ て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
2
3
R お よ び R は 、 独 立 し て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
4
a
a
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 OR 、 CN、 C2 - 6 ア ル キ ニ ル 、 C（ =O） R 、 C（ =O） NR R 、 C3 - 6 ヘ テ ロ シ
a
ク ロ ア ル キ ル 、 C1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 OC1 - 3
a
b
ア ル キ レ ン NR R 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 O
a
b
C1 - 3 ア ル キ レ ン C≡ CH， ま た は OC1 - 3 ア ル キ レ ン C（ =O） NR R で あ り ；
5
e
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 CH2 CF3 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 C≡ CH、 C1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 C1 - 4 ア ル キ レ
a
b
40
a
ン NR R 、 ま た は C1 - 4 ア ル キ レ ン NHC（ =O） OR で あ り ；
6
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は NR R で あ り ；
7
5
7
R は 水 素 で あ る か 、 R お よ び R は そ れ ら が 結 合 す る 原 子 と 一 緒 に な っ て 、 5-ま た は 6-員
飽和環を形成し；
8
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 ハ ロ 、 CF3 、 ま た は CH2 C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル で あ り ；
nは 0、 1、 ま た は 2で あ り ；
a
R は 水 素 、 C1 - 4 ア ル キ ル 、 ま た は CH2 C6 H5 で あ り ；
b
R は 水 素 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ； お よ び
c
R は 水 素 、 C1 - 3 ア ル キ ル 、 ま た は ハ ロ で あ り ；
1
2
4
ここに、R 基が水素とは異なる場合、R およびR は同一である］
50
(27)
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を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物
（例えば、水和物）を用いて行うことができる。
【００６３】
本 発 明 の 化 合 物 は 、 PI3Kδ 活 性 の 選 択 的 阻 害 剤 で あ る 。 該 化 合 物 は 、 生 化 学 ア ッ セ イ に
お い て PI3Kδ の 阻 害 を 呈 し 、 細 胞 ベ ー ス の ア ッ セ イ に お い て 、 PI3Kδ − 発 現 細 胞 の 機 能 を
選択的に妨害する。本明細書中に記載するように、本発明の化合物は、好中球および他の
白血球におけるある種の機能、ならびに破骨細胞の機能を阻害する能力を示した。
【００６４】
一 般 に 、 本 発 明 の 化 合 物 は 、 一 般 構 造 式 （ I） ま た は （ II） ま た は そ の 医 薬 上 許 容 さ れ
る塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物を有する。
10
【００６５】
【化６】
20
【００６６】
【化７】
30
40
1
8
a
b
c
［ 式 中 、 X、 Y、 Z、 R な い し R 、 R 、 R 、 R お よ び nは 前 記 定 義 の 通 り で あ る ］
8
本発明による他の化合物に対する増大した効力を呈する種々の実施形態において、R は
C1 - 3 ア ル キ ル 、 F、 Cl、 ま た は CF3 で あ る 。 別 法 と し て 、 そ の よ う な 実 施 形 態 に お い て 、 n
8
は （ R 置 換 基 が な い よ う に ） 0で あ る 。
【００６７】
そ の よ う な 増 大 し た 効 力 を 呈 す る 他 の 実 施 形 態 に お い て 、 X お よ び Yは 独 立 し て 、 Nま た
は CHで あ る 。 増 大 し た 効 力 を 呈 す る さ ら な る 実 施 形 態 に お い て 、 Xは Nで あ っ て 、 Yは CHで
あ る 。 別 法 と し て 、 Xお よ び Yは 双 方 が CHで あ る よ う に す る こ と も で き る 。 増 大 し た 効 力 を
6
呈 す る さ ら な る 実 施 形 態 に お い て 、 R は 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は NH2 で あ る 。
【００６８】
50
(28)
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1
予 期 せ ぬ こ と に PI3Kδ に 対 す る 効 力 は 、 R が 同 一 で あ る 場 合 に 保 存 さ れ る 。 構 造 式 （ I
2
4
1
1
） お よ び （ II） に お い て 、 R お よ び R は 異 な り 得 る が 、 R は Hで あ る も の と す る 。 R が Hで
ある場合、フェニル環置換基をキナゾリン環に連結する結合の周りに自由な回転が予期せ
ぬことに許され、該化合物は、有利には、アトロプ異性を呈しない（すなわち、複数のジ
2
4
アステレオマーの形成が回避される）。別法として、R およびR は、該化合物が有利には
アトロプ異性を呈しないように同一であり得る。
【００６９】
本明細書中で用いるように、用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する直
鎖および分岐鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、および直鎖および分岐鎖のプロピ
ルおよびブチル基と定義される。
10
【００７０】
用 語 「 C1 - 3 ア ル キ レ ン 」 お よ び 「 C1 - 4 ア ル キ レ ン 」 は 、 示 さ れ た 数 の 炭 素 原 子 、 お よ び
対 応 す る ア ル キ ル 基 よ り も 1つ 少 な い 水 素 を 含 有 す る 炭 化 水 素 基 と 定 義 さ れ る 。
【００７１】
用 語 「 C2 - 6 ア ル キ ニ ル 」 は 、 示 さ れ た 数 の 炭 素 原 子 お よ び 炭 素 − 炭 素 三 重 結 合 を 含 有 す
る炭化水素基と定義される。
【００７２】
用 語 「 C3 - 6 シ ク ロ ア ル キ ル 」 は 、 示 さ れ た 数 の 炭 素 原 子 を 含 有 す る 環 状 炭 化 水 素 基 と 定
義される。
【００７３】
20
a
用 語 「 C2 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 」 は 、 該 環 が O、 NR 、 お よ び Sよ り な る 群 か ら 選 択 さ
れ る 1ま た は 2の ヘ テ ロ 原 子 を 含 有 す る こ と を 除 い て シ ク ロ ア ル キ ル と 同 様 に 定 義 さ れ る 。
【００７４】
用語「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードと定義される。
【００７５】
7
好 ま し い 実 施 形 態 に お い て 、 Zは N-R で あ っ て 、 Xお よ び Yを 含 有 す る 二 環 の 環 系 は
【００７６】
【化８】
30
である。
【００７７】
1
他の好ましい実施形態において、R は水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
【００７８】
40
【化９】
2
3
であり；R は水素、メチル、クロロ、またはフルオロであり；R は水素、またはフルオロ
6
7
5
で あ り ； R は NH2 、 水 素 ま た は フ ル オ ロ で あ り ； R は 水 素 で あ る か 、 あ る い は R お よ び R
7
は一緒になって
【００７９】
50
(29)
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【化１０】
8
4
を形成し；R はメチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；R は水素
、 フ ル オ ロ 、 ク ロ ロ 、 OH、 OCH3 、 OCH2 C≡ CH、 O（ CH2 ） 2 N（ CH3 ） 2 、 C（ =O） CH3 、 C≡ CH、
CN、 C（ =O） NH2 、 OCH2 C（ =O） NH2 、 O（ CH2 ） 2 OCH3 、 O（ CH2 ） 2 N（ CH3 ） 2 、
10
【００８０】
【化１１】
20
5
お よ び R は メ チ ル 、 エ チ ル 、 プ ロ ピ ル 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 OH、 CH2 OCH2 C6 H5、 CH2 CF3 、 CH2 OC
30
（ CH3 ） 3 、 CH2 C≡ CH、 （ CH2 ） 3 N（ C2 H5 ） 2 、 （ CH2 ） 3 NH2 、 （ CH2 ） 4 NH2 、 （ CH2 ） 3 NHC（ =
c
O） OCH2 C6 H5 、 ま た は （ CH2 ） 4 NHC（ =O） OCH2 C6 H5 で あ り ； R は 水 素 、 メ チ ル 、 フ ル オ ロ 、
ま た は ブ ロ モ で あ り ； お よ び nは 0ま た は 1で あ る 。
【００８１】
一般に、生物学的系は、それらが暴露される化合物の絶対的な立体化学性質に対して非
常 に 感 受 性 で あ る 応 答 を 呈 す る こ と が で き る こ と が 認 め ら れ て い る 。 E.J.Ariens,Medicin
al Research Reviews, 6:451-66(1986); E.J.Ariens,Medicinal Research Reviews, 7:36
7-87(1987); K.W.Fowler, Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, CRC Press,
edited by Donald P.Smith, pp.35-63（ 1989） ;お よ び S.C.Stinson, Chemical and Engi
neering News, 75:38-70（ 1997） 参 照 。
40
【００８２】
従 っ て 、 本 発 明 の 化 合 物 は 、 構 造 式 （ I） の 全 て の 可 能 な 立 体 異 性 体 お よ び 幾 何 学 的 異
性体を含み、ラセミ化合物のみならず、同様に光学的に活性な異性体も含む。好ましい実
施 形 態 に お い て 、 本 発 明 の 化 合 物 は 、 構 造 式 （ II） に 描 か れ る よ う に 、 化 合 物 （ I） の S−
エナンチオマーである。
【００８３】
構 造 式 （ I） の 化 合 物 が 単 一 の エ ナ ン チ オ マ ー と し て 望 ま れ る 場 合 、 そ れ は 、 最 終 生 成
物の分割によって、またはいずれかの異性体的に純粋な出発物質からの立体特異的合成、
ま た は キ ラ ル 補 助 試 薬 の 使 用 に よ っ て の い ず れ か に よ り 得 る こ と が で き る 。 例 え ば 、 Z.Ma
et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-88（ 1997） 参 照 。 最 終 生 成 物 、 中
50
(30)
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間体、または出発物質の分割は、当該分野で公知のいずれかの適当な方法によって達成す
る こ と が で き る 。 本 発 明 の 化 合 物 の 具 体 的 な 立 体 異 性 体 、 特 に 、 S-エ ナ ン チ オ マ ー は PI3K
δのキナーゼ活性を阻害する優れた能力を呈する。
【００８４】
本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」とは、例えば、加水分解によって構
造 式 （ I） ま た は （ II） を 有 す る 化 合 物 に イ ン ・ ビ ボ に て 容 易 に 変 換 さ れ る 化 合 物 を い う
。 プ ロ ド ラ ッ グ の 設 計 は 、 一 般 に 、 Hardma et al., (Eds.), Goodman and Gilmanの The P
harmacological Basis of Therapeutics, 9
t h
ed., pp.11-6（ 1996） で 議 論 さ れ て い る 。
プ ロ ド ラ ッ グ の 徹 底 的 な 議 論 は 、 Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems
, Vol.14, ASCD Symposium Series, お よ び Roche (ed.), “ Bioreversible Carriers in
10
Drug Design,” American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)に 供
される。
【００８５】
簡単に述べれば、薬物の投与に続いて、身体からの排出またはいくらかの生物変換が起
こり、それにより、該薬物の生物学的活性は低下し、または排除される。別法として、生
物変換プロセスは、最初に投与された薬物と比較して、それ自体はより活性であるか、ま
たは同等に活性である代謝副産物に導くことができる。これらの生物変換プロセスの増大
した理解は、生物変換に続いて、それらの変化した状態においてより生理学的に活性とな
るいわゆる「プロドラッグ」の設計を可能とする。プロドラッグは、従って、生物学的に
活性な代謝産物に変換される薬理学的に不活性な化合物を含む。
20
【００８６】
説明すると、プロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド結合の加水分解を介して
薬理学的に活性な形態に変換することができ、それにより、得られた生成物上に官能基を
導入し、または官能基を露出させる。プロドラッグは内因性化合物と反応して、さらに、
化合物の薬理学的特性、例えば、増大した循環半減期を増進する水溶性コンジュゲートを
形成するように設計することができる。別法として、プロドラッグは、例えば、グルクロ
ン酸、スルフェート、グルタチオン、アミノ酸、またはアセテートでの官能基上の共有結
合修飾を受けるように設計することができる。得られたコンジュゲートは不活化し、尿中
に排出され、または親化合物よりも優れたものとすることができる。また、高分子量コン
ジュゲートは胆汁に排出する酵素切断に付され、循環系に逆に放出され、それにより、も
30
ともと投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増大させることができる。
【００８７】
PI3Kδ 活 性 の 負 の レ ギ ュ レ ー タ を 同 定 す る た め の 方 法
PI3Kδ 蛋 白 質 、 な ら び に 生 物 学 的 活 性 を 保 有 す る そ の 断 片 を 、 種 々 の 薬 物 ス ク リ ー ニ ン
グ技術のいずれかにおいて推定阻害剤化合物をスクリーニングするのに用いることができ
る 。 PI3Kδ の 阻 害 剤 は 、 そ の 生 物 学 的 機 能 の い ず れ か を 行 う PI3Kδ の 能 力 を 減 少 さ せ 、 ま
たは無くする化合物である。そのような化合物の例は、ホスファチジルイノシトールをリ
ン 酸 化 し 、 ま た は 細 胞 内 の 適 当 な 構 造 を 標 的 と す る PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 能 力 を 減 少 さ せ
る 剤 で あ る 。 PI3Kδ 活 性 を 負 に 調 節 す る 化 合 物 の 選 択 性 は 、 PI3Kδ で の そ の 活 性 を 他 の 蛋
白質でのその活性と比較することによって評価することができる。選択的阻害剤は、例え
40
ば 、 抗 体 、 お よ び PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド に 特 異 的 に 結 合 す る 他 の 蛋 白 質 ま た は ペ プ チ ド 、 PI
3Kδ ポ リ ペ プ チ ド に 特 異 的 に 結 合 す る オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ド 、 お よ び PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド に
特異的に相互作用する他の非ペプチド化合物（例えば、単離された、または合成有機分子
） を 含 む 。 阻 害 剤 は 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 特 異 的 結 合 パ ー ト ナ ー と 相 互 作 用 す る こ と を
除き、前記した化合物も含む。
【００８８】
PI3Kδ の 選 択 的 阻 害 剤 の 開 発 の た め の 現 在 好 ま し い 標 的 は 、 例 え ば ：
（ 1） 他 の 蛋 白 質 に 接 触 し 、 お よ び ／ ま た は 細 胞 内 の PI3Kδ を 局 所 化 す る PI3Kδ ポ リ ペ
プチドの細胞質領域；
（ 2） 特 異 的 結 合 パ ー ト ナ ー に 結 合 す る PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 領 域 ；
50
(31)
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（ 3） 基 質 に 結 合 す る PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 領 域 ；
（ 4） 調 節 シ グ ナ ル に 際 し て 活 性 部 位 と 直 接 的 に 相 互 作 用 す る こ と が で き る 、 ま た は で
き な い PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の ア ロ ス テ リ ッ ク 調 節 部 位 ；
（ 5） 多 量 体 化 を 媒 介 す る PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 領 域 ；
を 含 む 。 例 え ば 、 モ ジ ュ レ ー タ の 開 発 の た め の 1つ の 標 的 は 、 p110δ 基 の 活 性 化 お よ び ／
ま た は 細 胞 下 局 所 化 に 関 与 し 得 る 、 p85と p110δ と の 同 定 さ れ た 調 節 性 相 互 作 用 で あ る 。
さ ら に 他 の 選 択 的 モ ジ ュ レ ー タ は 、 特 異 的 調 節 ま た は PI3Kδ を コ ー ド す る ヌ ク レ オ チ ド 配
列 を 認 識 す る も の を 含 む 。 PI3Kδ 活 性 の モ ジ ュ レ ー タ は 、 異 常 な PI3Kδ 活 性 が 関 与 す る 広
い範囲の疾患および生理学的疾患の治療で治療的に有用であり得る。
【００８９】
10
従 っ て 、 本 発 明 は 、 （ a） テ ス ト 化 合 物 の 存 在 下 で PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 活 性 を 測 定 し
； （ b） テ ス ト 化 合 物 の 存 在 下 で の PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 活 性 を 、 同 等 量 の 参 照 化 合 物 （
例 え ば 、 PI3Kδ に 対 し て 既 知 の 効 力 を 有 す る 化 合 物 ） の 存 在 下 で の PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の
活 性 と 比 較 す る 工 程 を 含 む 、 テ ス ト 化 合 物 の PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 阻 害 剤 と し て の 効 力 を
特徴付ける方法を提供し、ここに、参照の存在下におけるよりもテスト化合物の存在下に
お け る PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の よ り 低 い 活 性 は 、 テ ス ト 化 合 物 が 参 照 化 合 物 よ り も 優 れ た 阻
害剤であることを示し、および参照の存在下におけるよりもテスト化合物の存在下におけ
る PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の よ り 高 い 活 性 は 、 テ ス ト 化 合 物 が 参 照 化 合 物 よ り も 優 れ な い 阻 害
剤であることを示す。
【００９０】
20
本 発 明 は 、 さ ら に 、 （ a） 阻 害 の 参 照 パ ー セ ン テ ー ジ だ け PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 活 性 を
阻 害 す る 参 照 化 合 物 （ 例 え ば 、 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 ） の 量 を 決 定 し 、 そ れ に よ り
、 参 照 化 合 物 に つ い て の 参 照 阻 害 量 を 規 定 し ； （ b） 阻 害 の 参 照 パ ー セ ン テ ー ジ だ け PI3K
δポリペプチドの活性を阻害するテスト化合物の量を決定し、それにより、テスト化合物
に つ い て の 参 照 阻 害 量 を 規 定 し ； （ c） テ ス ト 化 合 物 に つ い て の 参 照 阻 害 量 を 、 参 照 化 合
物 に つ い て の 参 照 阻 害 量 と 比 較 す る 工 程 を 含 む 、 テ ス ト 化 合 物 の PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 阻
害剤としての効力を特徴付ける方法を提供し、ここに、参照化合物についてよりもテスト
化合物についてのより低い参照阻害量は、テスト化合物が参照化合物よりも優れた阻害剤
であることを示し、および参照化合物についてよりもテスト化合物についてより高い参照
阻 害 量 は 、 テ ス ト 化 合 物 が 参 照 化 合 物 よ り も 優 れ な い 阻 害 剤 で あ る こ と を 示 す 。 1つ の 態
30
様 に お い て 、 該 方 法 は 、 50％ 、 60％ 、 70％ 、 ま た は 80％ だ け PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 活 性 を
阻 害 す る 化 合 物 の 量 で あ る 参 照 阻 害 量 を 用 い る 。 も う 1つ の 態 様 に お い て 、 該 方 法 は 、 90
％ 、 95％ 、 ま た は 99％ だ け PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド の 活 性 を 阻 害 す る 化 合 物 の 量 で あ る 参 照 阻
害量を使用する。これらの方法は、イン・ビトロ生化学アッセイにおいて、イン・ビトロ
細胞ベースのアッセイにおいて、またはイン・ビボアッセイにおいて該化合物の参照阻害
量を決定することを含む。
【００９１】
本 発 明 は 、 さ ら に 、 （ i） テ ス ト 化 合 物 の 存 在 下 お よ び 不 存 在 下 に お い て PI3Kδ ポ リ ペ
プ チ ド の 活 性 を 測 定 し 、 次 い で 、 （ ii） PI3Kδ 活 性 を 減 少 さ せ 、 か つ PI3Kδ へ の 結 合 に つ
き 本 発 明 の 化 合 物 と 競 合 す る テ ス ト 化 合 物 を 阻 害 剤 と し て 同 定 す る 工 程 を 含 む 、 PI3Kδ 活
40
性 の 阻 害 剤 を 同 定 す る 方 法 を 提 供 す る 。 さ ら に 、 本 発 明 は 、 （ i） テ ス ト 化 合 物 の 存 在 下
お よ び 不 存 在 下 に お い て PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド を 本 発 明 の 化 合 物 と 接 触 さ せ 、 次 い で 、 （ ii
） テ ス ト 化 合 物 を PI3Kδ 活 性 の 阻 害 剤 と し て 同 定 す る 工 程 を 含 み 、 こ こ に 、 該 化 合 物 は PI
3Kδ へ の 結 合 に つ き 本 発 明 の 化 合 物 と 競 合 す る こ と を 特 徴 と す る 、 PI3Kδ 活 性 を 阻 害 す る
化 合 物 を 同 定 す る 方 法 を 提 供 す る 。 本 発 明 は 、 従 っ て 、 PI3Kδ 活 性 の 候 補 阻 害 剤 に つ き ス
クリーニングするための、および／またはそのような阻害剤としての候補の作用様式を確
認 す る た め の 方 法 を 提 供 す る 。 そ の よ う な 方 法 は 、 平 行 し て 他 の PI3Kイ ソ フ ォ ー ム に 対 し
て使用して、イソフォームを横切る、および／または本発明の化合物に対するテスト化合
物の比較活性を確立することができる。
【００９２】
50
(32)
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こ れ ら の 方 法 に お い て 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド は 、 キ ナ ー ゼ 活 性 を 呈 す る p110δ の 断 片 、
す な わ ち 、 p110δ の 触 媒 部 位 を 含 む 断 片 で あ り 得 る 。 別 法 と し て 、 PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド は
p85の p110δ − 結 合 ド メ イ ン か ら の 断 片 で あ り 得 、 PI3Kδ の ア ロ ス テ リ ッ ク モ ジ ュ レ ー タ
を 同 定 す る 方 法 を 提 供 す る 。 該 方 法 は 、 内 因 的 に ま た は 外 因 的 に の い ず れ か に て 、 PI3Kδ
またはそのサブユニットを発現する細胞において使用することができる。従って、そのよ
うな方法で使用されるポリペプチドは溶液中で遊離しており、固体支持体に結合し、細胞
表面に提示されるように修飾し、または細胞内に局所化することができる。活性の調節、
ま た は PI3Kδ ポ リ ペ プ チ ド お よ び テ ス ト す べ き 剤 の 間 の 結 合 複 合 体 の 形 成 を 次 い で 特 定 す
ることができる。
【００９３】
10
ヒ ト PI3Kポ リ ペ プ チ ド は 、 メ ラ ノ フ ォ ア ア ッ セ イ シ ス テ ム を 含 め た 、 公 知 で あ っ て 、 当
該分野で実施される方法に従って生化学または細胞ベースの抗スループットスクリーニン
グ （ HTS） ア ッ セ イ に 使 用 し て 、 受 容 体 − リ ガ ン ド 相 互 作 用 、 酵 母 − ベ ー ス の ア ッ セ イ シ
ステム、および哺乳動物細胞発現システムを調べることができる。レビューについては、
Jayawickreme et al., Curr Opin Biotechnol, 8:629-34（ 1997） 参 照 。 自 動 お よ び ミ ニ
ア チ ュ ア 化 HTSア ッ セ イ も ま た 考 え ら れ 、 例 え ば 、 Houston et al., Curr Opin Biotechno
l, 8:734-40 (1997)に 記 載 さ れ て い る 。
【００９４】
そ の よ う な HTSア ッ セ イ を 用 い て 、 化 合 物 の ラ イ ブ ラ リ ー を ス ク リ ー ニ ン グ し 、 所 望 の
特性を呈する特定の化合物を同定する。化学ライブラリー、天然産物ライブラリー、およ
20
びランダムまたは設計されたオリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、または他の有機化合
物を含むコンビナトーリアルライブラリーを含めた、化合物のいずれのライブラリーも用
いることができる。化学ライブラリーは公知の化合物、公知の化合物の専ら構造的アナロ
グ、または天然産物スクリーニングから同定される化合物を含有することができる。
【００９５】
天然産物ライブラリーは天然源、典型的には、微生物、動物、植物、または海洋生物か
ら単離された物質のコレクションである。天然産物は微生物の醗酵、続いての、醗酵ブロ
スの単離および抽出、または微生物または組織（植物または動物）それ自体からの直接的
抽出によってそれらの源から単離される。天然産物ライブラリーはポリケチド、非リボソ
ー ム ペ プ チ ド 、 お よ び そ の （ 非 天 然 変 種 を 含 め た ） 変 種 を 含 む 。 レ ビ ュ ー に つ い て は 、 Ca
30
ne et al., Science, 282:63-68（ 1998） 参 照 。
【００９６】
コンビナトーリアルライブラリーはペプチド、オリゴヌクレオチド、または混合物とし
ての他の有機化合物のような多数の関連化合物から構成される。そのような化合物は、比
較 的 簡 単 に 、 伝 統 的 な 自 動 合 成 プ ロ ト コ ル 、 PCR、 ク ロ ー ニ ン グ 、 ま た は 専 ら 合 成 方 法 に
よって設計し、調製される。特に興味深いのはペプチドおよびオリゴヌクレオチドコンビ
ナトーリアルライブラリーである。
【００９７】
興味あるさらに他のライブラリーはペプチド、蛋白質、ペプチドミメティック、マルチ
パラレル合成コレクション、リコンビナトーリアル、およびポリペプチドライブラリーを
40
含む。コンビナトーリアル化学およびそれにより作成されたライブラリーのレビューにつ
い て は 、 Myers, Curr Opin Biotechnol, 8:701-07（ 1997） 参 照 。
【００９８】
PI3Kδ 活 性 の 阻 害 剤 の 治 療 的 使 用
本 発 明 は 、 本 発 明 の 化 合 物 を 用 い て 治 療 的 ま た は 予 防 的 に PI3Kδ 活 性 を 選 択 的 に ま た は
特 異 的 に 阻 害 す る 方 法 を 提 供 す る 。 該 方 法 は 、 そ れ を 必 要 と す る 個 体 に 、 PI3Kδ 活 性 を 阻
害 す る の に 十 分 な 量 に て 、 PI3Kδ 活 性 の 選 択 的 ま た は 特 異 的 阻 害 剤 を 投 与 す る こ と を 含 む
。 該 方 法 を 使 用 し て 、 そ の 兆 候 ま た は 病 理 が PI3Kδ の 発 現 ま た は 活 性 に よ っ て 媒 介 さ れ る
疾患に罹った、または罹りやすいヒトまたは動物を治療することができる。
【００９９】
50
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本明細書中で用いる「治療する」とは、障害の素因があり得るが、それを有すると診断
されたことがない動物において障害が起こるのを妨げること；該障害を阻害すること、す
なわち、その発症を阻止すること；障害を軽減すること、すなわち、その緩解を引き起こ
すこと；または障害を緩和すること、すなわち、障害に伴う兆候の酷さを低下させること
をいう。「障害」は、限定されるものではないが、医学的障害、疾患、病状、症候群等を
含むことを意図する。
【０１００】
本発明の方法は動物対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類、なおより好ま
しくはヒトを治療する種々の様式を含む。治療することができる哺乳動物の中には、例え
ば 、 ヒ ト ； イ ヌ お よ び ネ コ を 含 め た 愛 玩 動 物 （ ペ ッ ト ） ;ウ シ 、 ウ マ 、 ヒ ツ ジ 、 ブ タ お よ
10
び ヤ ギ を 含 め た 農 場 動 物 ;ラ ッ ト 、 マ ウ ス 、 ウ サ ギ 、 モ ル モ ッ ト お よ び 非 ヒ ト 霊 長 類 を 含
めた実験室動物；および動物園検体である。非哺乳動物は、例えば、鳥類、魚類、爬虫類
、および両生類を含む。
【０１０１】
本発明の方法を使用して、炎症障害に罹った、または罹りやすい対象を治療的にまたは
予 防 的 に 処 置 す る こ と が で き る 。 本 発 明 の 1つ 態 様 は 、 炎 症 プ ロ セ ス の 態 様 を 媒 介 す る に
お け る PI3Kδ の 関 与 に 由 来 す る 。 い ず れ の 理 論 に 拘 束 さ れ る つ も り も な い が 、 炎 症 は 典 型
的には白血球（例えば、好中球またはリンパ球）活性化および化学走性移行によって媒介
さ れ る プ ロ セ ス を 含 む ゆ え に 、 か つ PI3Kδ は そ の よ う な 現 象 を 媒 介 で き る ゆ え に 、 PI3Kδ
のアンタゴニストを用いて、炎症に関連する負傷を抑制することができると理論化される
20
。
【０１０２】
本明細書中で用いる「炎症障害」とは、過剰または調節されない炎症応答が過剰な炎症
兆候、宿主組織損傷、または組織機能の喪失に導くいずれの疾患、障害、または症候群も
いうことができる。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入および／または好中球の化
学走性によって媒介される病理学的状態をいう。
【０１０３】
本明細書中で用いるように、「炎症」とは、有害剤および負傷した組織双方を破壊し、
希釈し、または除く（隔離する）ように働く、組織の負傷または破壊によって誘導される
局所化された保護的応答をいう。炎症は白血球の流入および／または好中球の化学走性に
30
関連する。炎症は病原性生物およびウイルスの感染から、および心筋梗塞または発作、外
来性抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答に続いての外傷または再灌流のような非
感染性手段に由来し得る。従って、本発明に適用できる炎症性疾患は特異的防御システム
の反応に、ならびに非特異的防御システムの反応に関連する障害を含む。
【０１０４】
本明細書中で用いるように、用語「特異的防御システム」とは、特異的抗原の存在に反
応する免疫系の成分をいう。特異的防御システムの応答に由来する炎症の例は、外来性抗
原 に 対 す る 古 典 的 応 答 、 自 己 免 疫 疾 患 、 お よ び T− 細 胞 に 媒 介 さ れ る 遅 延 型 花 瓶 応 答 を 含
む。慢性炎症疾患、固体移植組織および器官、例えば、腎臓および骨髄移植片の拒絶、お
よ び 移 植 体 − 対 − 宿 主 病 （ GVHD） は 、 特 異 的 防 御 シ ス テ ム の さ ら な る 例 で あ る 。
40
【０１０５】
本明細書中で用いるように、用語「非特異的防御システム」とは、免疫学的記憶ができ
ない白血球（例えば、顆粒球、およびマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を
いう。少なくとも部分的には、非特異的防御システムの反応からの炎症の例は成人（急性
） 呼 吸 逼 迫 症 候 群 （ ARDS） ま た は 多 発 性 器 官 負 傷 症 候 群 ； 再 灌 流 負 傷 ； 急 性 糸 球 体 腎 炎 ；
反応性関節炎；急性炎症性分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎または発作のような他の中
枢神経系炎症性障害；熱負傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイ
ン−誘発毒性を含む。
【０１０６】
本明細書中で用いるように、「自己免疫疾患」とは、組織負傷が身体自身の構成要素に
50
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対する液性または細胞−媒介応答に関連するいずれの群の障害もいう。本明細書中で用い
るように、「アレルギー性疾患」とは、アレルギーに由来するいずれの兆候、組織損傷、
または組織機能の喪失もいう。本明細書中で用いるように、「関節炎病」とは、種々の病
因に帰すことができる関節の炎症性病変によって特徴付けられるいずれの疾患もいう。本
明細書中で用いるように、「皮膚炎」とは、種々の病因に帰すことができる皮膚の炎症に
よって特徴付けられる皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれもいう。本明細書中で用い
るように、「移植体拒絶」とは、移植されたおよび周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫れ
、白血球増加症、および血小板減少症によって特徴付けられる、器官または細胞（例えば
、骨髄）のような移植された組織に対して向けられたいずれの免疫反応もいう。
【０１０７】
10
本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する障害の治療用の方法も含む。「炎症細
胞の活性化」とは、増殖性細胞応答の（限定されるものではないが、サイトカイン、抗原
、または自己−抗体を含めた）刺激体による誘導、（限定されるものではないが、サイト
カイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管活性アミンを含めた）可溶性
メディエーターの生産、または（限定されるものではないが、単球、マクロファージ、T
リ ン パ 球 、 Bリ ン パ 球 、 顆 粒 球 （ す な わ ち 、 好 中 球 、 好 塩 基 球 、 お よ び 好 酸 球 の よ う な 多
核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、内皮細胞を含めた）炎症性細胞
における（限定されるものではないが、主要組織適合性抗原または細胞接着分子を含めた
）新しいまたは増大した数のメディエーターの細胞表面発現をいう。これらの細胞におけ
る こ れ ら の 表 現 型 の 1つ ま た は 組 合 せ の 活 性 化 は 、 炎 症 性 障 害 の 開 始 、 持 続 、 ま た は 亢 進
20
に寄与し得ることは当業者によって認識されるであろう。
【０１０８】
本発明の化合物は、好中球によるスーパーオキシドの放出を阻害することが判明してい
る。スーパーオキシドは細胞殺傷のメカニズムとして、感染のシグナルを含めた、種々の
刺激体のいずれかの対する応答において好中球によって放出される。例えば、スーパーオ
キ シ ド の 放 出 は 、 リ ポ 多 糖 （ LPS） の よ う な 細 菌 細 胞 壁 成 分 と の 接 触 に 際 し て マ ク ロ フ ァ
ー ジ 、 肥 満 細 胞 、 お よ び リ ン パ 球 に よ っ て 放 出 さ れ る 腫 瘍 壊 死 因 子 ア ル フ ァ （ TNFα ） に
よ っ て 誘 導 さ れ る こ と は 知 ら れ て い る 。 TNFα は 、 好 中 球 お よ び 種 々 の 他 の 細 胞 型 の 活 性
化 、 白 血 球 ／ 内 皮 細 胞 接 着 の 誘 導 、 発 熱 、 増 大 し た MHCク ラ ス Iの 生 産 、 お よ び 血 管 形 成 の
刺激に関与する、炎症プロセスの非常に優れたおよび顕著なアクチベーターである。別法
30
と し て 、 ス ー パ ー オ キ シ ド の 放 出 は ホ ル ミ ル − Met-Leu-Phe（ fMLP） 、 ま た は ホ ル ミ ル 化
メ チ オ ニ ン に よ っ て N-末 端 が ブ ロ ッ ク さ れ た 他 の ペ プ チ ド に よ っ て 刺 激 す る こ と が で き る
。そのようなペプチドは通常は真核生物に見い出されないが、基本的には、細菌に特徴的
で あ り 、 細 菌 の 存 在 を 免 疫 系 に シ グ ナ ル で 知 ら せ る 。 fMLP受 容 体 を 発 現 す る 白 血 球 、 例
えば、好中球およびマクロファージは刺激されて、感染の遺伝子座に向けてこれらのペプ
チドのグラジエントを移動する（すなわち、化学走性）。本明細書中にて示されるように
、 本 発 明 の 化 合 物 は 、 TNFα ま た は fMLPい ず れ か に 応 答 し て 好 中 球 に よ る 刺 激 さ れ た ス ー
パーオキシドの放出を阻害する。刺激されたエキソサイトーシスおよび指向性化学走性移
動 を 含 め た 好 中 球 の 他 の 機 能 も ま た 、 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 に よ っ て 阻 害 さ れ る こ と が 示
されている。従って、本発明の化合物は、これらの好中球機能のいずれかまたは全てによ
40
って媒介される炎症性障害のような障害を治療するにおいて有用であると予測することが
できる。
【０１０９】
本発明は、慢性関節リウマチ、単一関節関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎のよ
うな関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、
グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒性ショック症候群；敗血症に対して二次
的な多発性器官負傷症候群、外傷、または出血；アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブド
ウ膜炎、および甲状腺−関連眼障害のような眼障害；好酸性肉芽腫；喘息、慢性気管支炎
、 ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎 、 ARDS、 慢 性 肺 炎 症 疾 患 （ 例 え ば 、 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ） 、 珪 肺 症 、 肺
サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症および肺酸素毒
50
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性のような肺または呼吸器系障害；心筋、脳、または四肢の再灌流負傷；嚢胞性線維症の
ような線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；全身性エリ
テ マ ト ー デ ス （ SLE） 、 自 己 免 疫 甲 状 腺 炎 、 多 発 性 硬 化 症 、 い く つ か の 形 態 の 糖 尿 病 、 お
よ び レ ー ノ ー 症 候 群 の よ う な 自 己 免 疫 疾 患 ； GVHDお よ び 同 種 移 植 片 拒 絶 の よ う な 移 植 片 拒
絶 障 害 ； 慢 性 糸 球 体 腎 炎 ； 慢 性 炎 症 性 腸 疾 患 （ CIBD） 、 ク ロ ー ン 病 、 潰 瘍 性 結 腸 炎 、 お よ
び壊死性腸炎のような炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、感染、または蕁麻
疹のような炎症性皮膚病；感染による発熱および筋痛；髄膜炎、脳炎、および軽度の外傷
による脳または脊髄負傷のような中枢または末梢神経系炎症疾患；シェーングレン症候群
；白血球漏出に関連する疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介病
； 循 環 血 漿 量 減 少 シ ョ ッ ク ； I型 真 性 糖 尿 病 、 急 性 お よ び 遅 延 過 敏 症 ； 白 血 球 悪 液 質 お よ
10
び転移による疾患状態；熱負傷；顆粒球輸血−症候群；およびサイトカイン−誘導毒性の
ような疾患を治療する方法を可能とする。
【０１１０】
該方法は再灌流負傷、すなわち、組織または器官がある時間の虚血、続いての再灌流を
経験する状況に由来する負傷に罹った、または罹りやすい対象を治療するにおいて有用性
を有し得る。用語「虚血」とは、動脈血液の流入の閉塞による局所化された組織貧血をい
う。一過性虚血、続いての再灌流は、特徴的に、好中球の活性化、および患部領域におけ
る血管の内皮を通っての移行をもたらす。活性化された好中球の蓄積は、今度は、反応性
酸素代謝産物の発生をもたらし、これは、関連する組織または器官の成分を損傷する。「
再灌流負傷」のこの現象は、通常、（全体的および局所的虚血を含めた）血管発作、出血
20
性ショック、心筋虚血または梗塞、器官移植、および脳血管麻痺のような疾患に関連する
。説明すると、再灌流負傷は、心臓が、一旦血液を受けることが妨げられると再灌流を開
始 す る 場 合 に 、 心 臓 バ イ パ ス 手 法 の 最 後 に お い て 、 ま た は 心 臓 停 止 の 間 に 起 こ る 。 PI3Kδ
活性の阻害は、そのような状況における再灌流負傷の低下した量をもたらすであろうと予
測される。
【０１１１】
神経系に関しては、脳全体への血液の流れがある期間停止した場合に全体的虚血が起こ
る。全体的虚血は心臓停止に由来し得る。局所的虚血は、脳の一部がその正常な血液供給
を奪われた場合に起こる。局所的虚血は、大脳血管、外傷性頭部負傷、浮腫または脳腫瘍
の血栓塞栓症閉塞に由来し得る。もし一過性であったとしても、全体的および局所的虚血
30
は共に広い範囲のニューロンの損傷を引き起こし得る。神経組織損傷は虚血の開始後に数
時間または数日間にわたってさえ起こるが、幾分永久性の神経組織損傷が、脳への血流の
停止に続いて最初数分間発症し得る。
【０１１２】
虚血は、心筋梗塞および他の心血管障害において心臓で起こり得、ここに、冠動脈はア
テローム性動脈硬化症、血栓、または痙攣の結果として閉塞されている。従って、本発明
は、心臓組織損傷、特に、心虚血に由来する、または哺乳動物における再灌流負傷によっ
て引き起こされる損傷を治療するのに有用であると考えられる。
【０１１３】
も う 1つ の 態 様 に お い て 、 本 発 明 の 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 を 、 骨 の 疾 患 、 特 に 、 破 骨 細 胞
40
が異常であるか、または望ましくない疾患を治療する方法で使用することができる。後に
示すように、本発明の化合物はイン・ビトロにて破骨細胞機能を阻害する。従って、その
よ う な 化 合 物 お よ び 他 の PI3Kδ 選 択 的 阻 害 剤 の 使 用 は 、 骨 粗 鬆 症 、 パ ジ ェ ッ ト 病 、 お よ び
関連骨再吸収障害を治療するのに価値があり得る。
【０１１４】
さ ら な る 態 様 に お い て 、 本 発 明 は 、 PI3Kδ 阻 害 化 合 物 を 用 い て 、 造 血 系 起 源 の 癌 細 胞 、
好 ま し く は リ ン パ 系 起 源 の 癌 細 胞 、 よ り 好 ま し く は Bリ ン パ 球 ま た は Bリ ン パ 球 先 祖 に 関 連
する、またはそれに由来する癌細胞の成長または増殖を阻害する方法を含む。本発明の方
法を用いる治療に適用できる癌は、限定されるものではないが、リンパ腫、例えば、バー
キットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫などの
50
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ような、リンパ系および網内皮細胞組織の悪性新生物；多発性骨髄腫；リンパ球性白血病
、慢性骨髄性（骨髄原性）白血病等のような白血病を含む。好ましい実施形態において、
本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 化 合 物 を 用 い て 、 慢 性 骨 髄 性 （ 骨 髄 原 性 ） 白 血 病 細 胞 の 成 長 ま た は 増
殖 を 阻 害 し 、 ま た は 制 御 す る こ と が で き る 。 ま た 、 p110δ を 発 現 す る 造 血 系 起 源 ま た は そ
の 他 の 他 の 癌 細 胞 は 、 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 の 投 与 に よ っ て 治 療 す る こ と が で き る （ C.Sa
wyer et al． ， Cancer Research, 63（ 7） ,1667-75（ 2003） ） 。
【０１１５】
も う 1つ の 態 様 に お い て 、 本 発 明 は 好 塩 基 球 お よ び ／ ま た は 肥 満 細 胞 の 機 能 を 抑 制 し 、
それにより、過剰なまたは望ましくない好塩基球および／または肥満細胞の活性によって
特徴付けられる疾患または障害の治療を可能とする方法を含む。該方法によると、本発明
10
の 化 合 物 を 用 い て 、 好 塩 基 球 お よ び ／ ま た は 肥 満 細 胞 に お け る PI3Kδ の 発 現 ま た は 活 性 を
選択的に阻害することができる。好ましくは、該細胞は、好塩基球および／または肥満細
胞 に よ る 刺 激 さ れ た ヒ ス タ ミ ン 放 出 を 阻 害 す る の に 十 分 な 量 の PI3Kδ 阻 害 剤 を 使 用 す る 。
従 っ て 、 本 発 明 の 選 択 的 PI3Kδ 阻 害 剤 の 使 用 は 、 ヒ ス タ ミ ン 放 出 に よ っ て 特 徴 付 け ら れ る
疾 患 、 す な わ ち 、 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 （ COPD） 、 喘 息 、 ARDS、 気 腫 お よ び 関 連 障 害 の よ う な
障害を含めたアレルギー障害を治療するにおいて価値があり得る。
【０１１６】
PI3Kδ 活 性 の 阻 害 剤 の 医 薬 組 成 物
本発明の化合物は純物化学物質として投与することができるが、該化合物は、医薬組成
物 ま た は 処 方 の 形 態 で 投 与 す る の が 典 型 的 で あ り 、 か つ 好 ま し い 。 従 っ て 、 本 発 明 は 、 PI
20
3Kδ 活 性 の 本 発 明 の モ ジ ュ レ ー タ 、 お よ び 生 体 適 合 性 医 薬 担 体 、 ア ジ ュ バ ン ト ま た は ビ ヒ
クルを含む医薬組成物も提供する。該組成物は、単独の活性剤として、あるいは賦形剤ま
たは他の医薬上許容される担体と混合したオリゴ−またはポリヌクレオチド、オリゴ−ま
た は ポ リ ペ プ チ ド 、 薬 物 、 ま た は ホ ル モ ン の よ う な 他 の 剤 と 組 み 合 わ せ た PI3Kδ 活 性 調 節
を含むことができる。担体および他の成分は、それらが処方の他の成分に適合し、その受
容者に対して有害でない限りは医薬上許容されると見なすことができる。
【０１１７】
医 薬 組 成 物 の 処 方 お よ び 投 与 の 技 術 は 、 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18
t h
Ed.,Mack Publishing Co, Easton, PA,1990に 見 出 す こ と が で き る 。 本 発 明 の 医 薬 組 成 物
はいずれかの慣用的な方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣−作成、混練、乳化、カプ
30
セル化、包括、溶融紡糸、噴霧乾燥または凍結乾燥プロセスを用いて製造することができ
る。最適な医薬組成物は、投与の経路および所望の用量に応じて当業者によって決定され
得る。そのような処方は、投与される剤の物理的状態、安定性、イン・ビボ放出の速度、
およびイン・ビボクリアランスの速度に影響し得る。治療すべき疾患に応じて、これらの
医薬組成物を処方し、全身または局所投与することができる。
【０１１８】
医薬組成物は適当な医薬上許容される担体を含むように処方され、それは、所望により
、医薬的に用いることができる製剤への活性化合物の加工を容易とする賦形剤および補助
剤を含むことができる。投与の態様は、一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口
投与用の処方は水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含むことができる。非経口投与に適
40
した担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に
適合する溶液から選択することができる。非経口投与用の好ましい担体はハンクス溶液、
リンゲル液、または生理学的緩衝生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝液である。
組織または細胞投与では、浸透させるべき特定のバリアに適当な浸透剤を処方で用いる。
そのような浸透剤は一般に当該分野で知られている。蛋白質を含む製剤では、該処方はポ
リオール（例えば、スクロース）、および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面
活性剤）等のような安定化物質を含むことができる。
【０１１９】
別法として、非経口使用のための処方は、適当な油性注射懸濁液として調製される。活
性化合物の分散液または懸濁液を含むことができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルは
50
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ゴマ油のような脂肪油、およびオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪
酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ソルビトール、デキストラン、およびその混合物のような懸濁液の粘度を上
昇させる物質を含有することができる。所望により、懸濁液は適当な安定化剤あるいは化
合物の溶解度を上昇させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能とする剤を含有すること
も で き る 。 pH-感 受 性 可 溶 化 お よ び ／ ま た は 活 性 剤 の 徐 放 を 供 す る 水 性 ポ リ マ ー 、 例 え ば
、 Roehm America Inc.（ Piscataway,NJ） か ら 入 手 可 能 な EUDRAGIT（ 登 録 商 標 ） シ リ ー ズ
のようなメタクリルポリマーも、コーティングまたはマトリックス構造として用いること
もできる。所望により、乳化剤または分散剤（表面活性物質；界面活性剤）によって合成
されてもよい、エマルジョン、例えば、水中油型および油中水型分散液を用いることもで
10
きる。懸濁液はエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトー
ルおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカントガム、およびその混合物のような沈殿防止
剤を含有することができる。
【０１２０】
活性剤を含有するリポソームも非経口投与で使用することができる。リポソームは、一
般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物もやはり
安定化剤、保存剤、賦形剤などのような他の成分を含有することもできる。好ましい脂質
は、天然および合成双方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）を含む。
リ ポ ソ ー ム を 形 成 す る 方 法 が 当 該 分 野 で 知 ら れ て い る 。 例 え ば 、 Prescott (Ed.),Methods
20
in Cell Biology, Vol. xiv,p.33,Academic Press, New York (1976) 参 照 。
【０１２１】
経口投与に適した用量における剤を含む医薬組成物は、当該分野でよく知られた医薬上
許容される担体を用いて処方することができる。経口投与用に処方された製剤は錠剤、丸
剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、エリ
キシル剤、懸濁液、または粉末の形態とすることができる。説明すると、経口使用用の医
薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合せ、所望により、得られた混合物を粉砕し、
顆粒混合物を処理して、所望であれば適当な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コア
を得ることによって得ることができる。経口処方は、非経口使用につき記載したもの、例
えば、緩衝化水溶液、懸濁液等とタイプが同様な液体担体を使用することができる。
30
【０１２２】
好ましい経口処方は錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセルを含む。これらの製剤は、
限定されるものではないが：
a） ラ ク ト ー ス 、 デ キ ス ト ロ ー ス 、 ス ク ロ ー ス 、 マ ン ニ ト ー ル 、 ま た は ソ ル ビ ト ー ル を
含めた糖のような希釈剤；
b） ケ イ 酸 ア ル ミ ニ ウ ム マ グ ネ シ ウ ム 、 ト ウ モ ロ コ シ 、 小 麦 、 コ メ 、 ジ ャ ガ イ モ な ど か
らの澱粉のようなバインダー；
c） メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 お よ び ナ ト リ ウ ム カ ル
ボキシメチルセルロースのようなセルロース物質、ポリビニルピロリドン、アラビアガム
またはトラガカントガムのようなガム、およびゼラチンおよびコラーゲンのような蛋白質
40
；
d） 架 橋 さ れ た ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 澱 粉 、 寒 天 、 ア ル ギ ニ ン 酸 ナ ト リ ウ ム の よ う な
アルギン酸またはその塩、または発泡性組成物のような崩壊または可溶化剤；
e） シ リ カ 、 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸 ま た は そ の マ グ ネ シ ウ ム も し く は カ ル シ ウ ム 塩 、 お
よびポリエチレングリコールのような滑沢剤；
f） フ レ ー バ ー 剤 お よ び 甘 味 剤 ；
g） 例 え ば 、 製 品 を 同 定 す る た め の 、 ま た は 活 性 化 合 物 の 量 （ 用 量 ） を 特 徴 付 け ら れ る
ための着色剤または顔料；および
h） 保 存 剤 、 安 定 化 剤 、 膨 潤 剤 、 乳 化 剤 、 溶 液 促 進 剤 、 浸 透 圧 を 調 節 す る た め の 塩 お よ
び緩衝液のような他の成分；
50
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を 含 む 1以 上 の 賦 形 剤 を 含 有 す る こ と が で き る 。
【０１２３】
ゼラチンカプセルは、ゼラチンから作成されたプッシューフィットカプセル、ならびに
ゼラチンから作成された柔軟なシールされたカプセル、およびグリセロールまたはソルビ
トールのようなコーティングを含む。プッシューフィットカプセルは充填剤、バインダー
、滑沢剤および／または安定化剤等と混合した有効成分を含有することができる。柔軟な
カプセルにおいて、活性な化合物は、安定化剤を含む、または含まない脂肪油、流動パラ
フィン、または液体ポリエチレングリコールのような適当な流体に溶解または懸濁させる
ことができる。
【０１２４】
10
糖衣錠コアには、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、
ポリエチレングリコール、および／またはに酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有
機溶媒または溶媒混合物も含有することができる濃縮された糖溶液のような適当なコーテ
ィングを設けることができる。
【０１２５】
医薬組成物は、活性な剤の塩として供することができる。塩は、対応する遊離酸または
塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒に溶解可能である。医薬上許容される塩は
当該分野で良く知られている。酸性基を含有する化合物は、適当なカチオンとで医薬上許
容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容されるカチオンは、例えば、アル
カリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カ
20
ルシウムまたはマグネシウム）カチオンを含む。
【０１２６】
塩 基 性 基 を 含 有 す る 構 造 式 （ I） お よ び （ II） の 化 合 物 は 、 適 当 な 酸 と で 医 薬 上 許 容 さ
れ る 酸 付 加 塩 を 形 成 す る こ と で き る 。 例 え ば 、 Berge et al., J.Pharm.Sci.,66:1（ 1977
）は、医薬上許容される塩を詳細に記載する。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離お
よび精製の間にイン・サイチュにて、あるいは遊離塩基機能を適当な酸と反応させること
によって別々に調製することができる。
【０１２７】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、一般には、本発明の方法で好ましい。本明細
書 中 で 用 い る よ う に 用 語 「 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 」 と は 、 構 造 式 （ I） ま た は （ II） の 化 合
30
物の塩または双子イオン形態をいう。適当な医薬上許容されるカチオンはアルカリ金属（
例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまた
は マ グ ネ シ ウ ム ） カ チ オ ン を 含 む 。 加 え て 、 塩 基 性 中 心 を 含 有 す る 構 造 式 （ I） ま た は （ I
I） の 化 合 物 の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 は 、 医 薬 上 許 容 さ れ る 酸 と で 形 成 さ れ た 酸 付 加 塩 で あ
る。医薬上許容される塩を形成するのに許容される酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸お
よびリン酸のような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸およびク
エン酸のような有機酸を含む。本発明の化合物の塩の非限定的例は、限定されるものでは
な い が 、 塩 酸 塩 、 臭 化 水 素 酸 塩 、 ヨ ウ 化 水 素 酸 塩 、 硫 酸 塩 、 二 硫 酸 塩 、 2-ヒ ド ロ キ シ エ タ
ンスルホン酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン
40
酸塩、二グルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸
塩、ギ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、 メ シ レ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 ナ フ タ レ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 ニ コ チ ン 酸 塩 、 2-ナ フ タ レ ン ス ル ホ
ン 酸 塩 、 シ ュ ウ 酸 塩 、 パ モ 酸 塩 、 ペ ク チ ン 酸 塩 、 過 硫 酸 塩 、 3-フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン 酸 塩 、
ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
グルタミン酸塩、二炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエ
ン 酸 塩 、 酒 石 酸 塩 、 グ ル コ ン 酸 塩 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 お よ び p-ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸
塩を含む。加えて、本発明の化合物に存在する利用可能なアミノ基はメチル、エチル、プ
ロピル、およびブチルクロライド、ブロマイド、およびイオダイド；ジメチル、ジエチル
、ジブチル、およびジアミルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステ
50
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リルクルライド、ブロマイド、およびイオダイド；およびベンジルおよびフェネチルブロ
マイドで第四級化することができる。
【０１２８】
前記に照らして、本明細書中に現れる本発明の化合物へのいずれの言及も、構造式（I
） お よ び （ II） の 化 合 物 、 な ら び に そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 溶 媒 和 物 、 第 四 級 誘 導 体 、
およびプロドラッグを含むことを意図する。
【０１２９】
医薬上許容される担体に処方される本発明の化合物を含む組成物を調製し、適当な容器
に入れ、示された状態の治療につきラベルすることができる。従って、本発明の化合物の
投与形態、および該化合物を使用するための指令書を含むラベルを含む容器のような製品
10
も考えられる。また、キットも考えられる。例えば、キットは、医薬組成物の投与形態、
および医学的疾患の治療における該組成物の使用のための指令書を含む添付文書を含むこ
とができる。いずれかの場合において、ラベルで示された疾患は炎症性生涯、癌等の治療
を含むことができる。
【０１３０】
PI3Kδ 活 性 の 阻 害 剤 の 投 与 方 法
PI3Kδ 活 性 の 阻 害 剤 を 含 む 医 薬 組 成 物 は 、 非 経 口 お よ び 腸 技 術 を 含 め た い ず れ か の 慣 用
的な方法によって対象に投与することができる。非経口投与様式は、組成物が胃腸管を介
する以外の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、骨髄内、筋肉内、動脈内、クモ膜下
腔、および心室内注射によって組成物が投与されるものを含む。腸投与様式は、例えば、
20
経口、バッカル、舌下、および直腸投与を含む。経上皮投与形式、例えば、経粘膜投与お
よび経皮投与を含む。経粘膜投与は、例えば、腸投与ならびに鼻、吸入、および深肺投与
；膣投与；およびバッカルおよび舌下投与を含む。経皮投与は、例えば、パッチおよびイ
オントフォレシスデバイス、ならびにペースト、膏薬または軟膏の局所適用を含めた、受
動 的 ま た は 能 動 的 経 皮 ま た は 経 皮 的 様 式 を 含 む 。 非 経 口 投 与 は 、 高 圧 技 術 、 例 え ば 、 POWD
ERJECT（ 登 録 商 標 ） を 用 い て 達 成 す る こ と も で き る 。
【０１３１】
外科的技術はデポ（貯蔵器）組成物、浸透圧ポンプ等の移植を含む。炎症の治療用の好
ましい投与経路は、関節炎のような局所化された生涯のための局所または局所的送達、ま
たは分布した障害のための全身送達、例えば、再灌流負傷のための、または敗血症のよう
30
な全身疾患のための静脈内送達であり得る。呼吸器官、例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息
および気腫に関連するものを含めた他の疾患については、スプレイ、エアロゾル、粉末等
の吸入または深肺投与によって達成することもできる。
【０１３２】
新形成病、特に白血病および他の分布した癌の治療では、非経口投与が典型的には好ま
しい。非経口投与に続く生体内分布につきそれらを最適化するための化合物の処方は望ま
し い で あ ろ う 。 PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 は 化 学 療 法 、 放 射 線 療 法 お よ び ／ ま た は 外 科 的 処 置 の
投与前、間または後に投与することができる。
【０１３３】
さ ら に 、 PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 の 治 療 指 標 は 、 細 胞 そ れ 自 体 を 同 定 す る マ ー カ ー を 発 現 す
40
る癌細胞への標的化送達のために化合物を修飾または誘導体化することによって増強させ
ることもできる。例えば、化合物は、該化合物が細胞の近隣に運ばれて、それらの効果を
先に記載したように局所的に発揮するように、癌細胞に選択的または特異的なマーカーを
認 識 す る 抗 体 に 連 結 す る こ と が で き る （ 例 え ば 、 Pietersz et al.,Immunol.Rev.,129:57(
1992); Trail et al., Science, 261:212（ 1993） ;お よ び Rowlinson-Busza et al., Curr
.Opin.Oncon.4:1142（ 1992） ） 。 こ れ ら の 化 合 物 の 腫 瘍 − 指 向 性 送 達 は 、 と り わ け 、 放 射
線治療または化学療法に由来し得る潜在的非特異的特性を最小化することによって治療的
利 点 を 増 強 さ せ る 。 も う 1つ の 態 様 に お い て 、 PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 お よ び 放 射 性 同 位 体 ま
たは化学療法剤は、同一抗−腫瘍抗体にコンジュゲートすることができる。
【０１３４】
50
(40)
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骨 再 吸 収 障 害 ま た は 破 骨 細 胞 − 媒 介 傷 害 の 治 療 に つ い て は 、 PI3Kδ 阻 害 剤 は い ず れ か の
適当な方法によって送達することができる。関節内注射によるような、局所投与は望まし
くあり得る。いくつかの場合において、化合物、化合物を骨に標的化することができる部
位 に カ ッ プ リ ン グ さ せ る の が 望 ま し く あ り 得 る 。 例 え ば 、 PI3Kδ 阻 害 剤 を 、 骨 の 主 要 構 成
要素であるヒドロキシアパタイトに対する高親和性でもって化合物にカップリングさせる
ことができる。これは、例えば、エストロゲンの骨への標的化された送達のために開発さ
れたテトラサイクリン−カップリング方法を適合させることによって達成することができ
る 。 （ Orme, et al., Bioorg. Med.Chem.Lett.,4（ 11） :1375-80（ 1994） ） 。
【０１３５】
中枢神経系標的を調節するにおいて治療的に効果的とするためには、本発明の方法で用
10
いる剤は、末梢に投与する場合に血液脳関門を容易に浸透すべきである。しかしながら、
血液脳関門を浸透できない化合物は静脈内経路によって依然として効果的に投与すること
ができる。
【０１３６】
前記したように、該剤それ自体の特徴、および該剤の処方は、投与される剤の物理的状
態、安定性、イン・ビボ放出の速度、およびイン・ビボクリアランスの速度に影響するこ
とができる。そのような薬物動態学および薬力学の情報は、臨床試験の間にヒトにおいて
後に確認される、プレ臨床イン・ビトロおよびイン・ビボ研究を通じて収集することがで
きる。かくして、本発明の方法で用いられるいずれの化合物についても、治療的に有効な
用量は、生化学および／または細胞ベースのアッセイからまず見積もることができる。次
20
い で 、 用 量 は 動 物 モ デ ル で 処 方 し て 、 PI3Kδ 発 現 ま た は 活 性 を 調 節 す る 望 ま し い 循 環 濃 度
範囲を達成することができる。ヒト実験を行うため、さらなる情報は適当な容量レベルお
よび種々の疾患および疾患についての治療の持続に関して明らかになるであろう。
【０１３７】
そ の よ う な 化 合 物 の 毒 性 お よ び 治 療 効 果 は 、 例 え ば 、 LD5 0 （ 集 団 の 50%に 対 し て 致 死 的
用 量 ） 、 ED5 0 （ 集 団 の 50%に お い て 治 療 的 に 有 効 な 用 量 ） を 決 定 す る た め に 細 胞 培 養 ま た
は実験動物において標準的な医薬処方によって決定することができる。毒性および治療効
果 の 間 の 用 量 比 率 は 、 LD5 0 /ED5 0 と し て 典 型 的 に 表 さ れ る 「 治 療 指 標 」 で あ る 。 大 き な 治
療指標を呈する、すなわち、毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。
そのような細胞培養アッセイおよびさらなる動物実験から得られるデータは、ヒト使用の
30
ためのある範囲の用量を処方するのに用いることができる。そのような化合物の用量は、
好 ま し く は 、 ほ と ん ど ま た は 全 く 毒 性 を 持 た な い 、 ED5 0 を 含 む 循 環 濃 度 の 範 囲 内 に あ る 。
【０１３８】
本発明に従い、用量のタイミングおよび配列を調節するいずれの効果的な投与養生法も
用いることができる。本発明で用いるのに適した化合物および医薬組成物は、有効成分が
その意図した目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。より具体的には、「
治 療 的 に 有 効 な 量 」 は PI3Kδ 発 現 ま た は 活 性 を 調 節 し 、 そ れ に よ り 、 適 応 症 に 罹 っ た 個 体
を治療し、または適応症の存在する兆候を軽減するのに十分な量を意味する。治療的に有
効な量の決定は、特に、本明細書中で供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の技
量内のものである。
40
【０１３９】
ヒ ト 対 象 に つ い て の 例 示 的 用 量 レ ベ ル は 、 キ ロ グ ラ ム 体 重 当 た り 活 性 剤 の 約 0.001ミ リ
グ ラ ム （ mg／ kg） な い し 約 1000mg／ kgの オ ー ダ ー で あ る 。 典 型 的 に は 、 活 性 剤 の 投 与 単 位
は 、 例 え ば 、 適 応 症 、 投 与 の 経 路 、 お よ び 疾 患 の 重 症 度 に 応 じ て 、 約 0.01mgな い し 約 1000
mg、 好 ま し く は 約 0.1mgな い し 約 100mgを 含 む 。 投 与 の 経 路 に 依 存 し て 、 適 当 な 用 量 は 体 重
、体表面積、または器官のサイズに従って計算することができる。最終的な投与養生法は
、薬物の作用を修飾する種々の因子、例えば、化合物の特異的活性、疾患状態の同一性お
よび重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別、およびダイエット、および
いずれかの感染の重症度を考慮して、良好な医学的プラクティスを考えて主治医によって
決定される。考慮することができるさらなる因子は投与の時間および頻度、薬物の組合せ
50
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、反応の感受性、および療法に対する許容性／応答を含む。本明細書中で言及した処方の
いずれかに関連する治療で適当な用量のさらなる洗練は、特に、開示された用量の情報お
よびアッセイ、ならびにヒト臨床試験で観察された薬物動態学データに照らして、過度な
実験なくして当業者によってルーチン的になされる。適当な用量は、用量応答データと共
に体液または他の試料中の剤の濃度を決定するために確立されたアッセイの使用を介して
確認することができる。
【０１４０】
投与の頻度は、剤の薬物動態学パラメーターおよび投与の経路に依存する。用量および
投与は、活性な基の十分なレベルを供するように、または所望の効果を維持するように調
整される。従って、医薬組成物は単一用量、複数の区別される用量、連続的注入、維持さ
10
れた放出デポ、またその組合せにて、剤の所望の最小レベルを維持するのに必要なように
投 与 す る こ と が で き る 。 短 − 作 用 医 薬 組 成 物 （ す な わ ち 、 身 近 な 半 減 期 ） は 1日 1回 、 ま た
は 1日 1回 を 超 え て （ 例 え ば 、 1日 に 2回 、 3回 ま た は 4回 ） 投 与 す る こ と が で き る 。 長 作 用 医
薬 組 成 物 は 3な い し 4日 毎 に 、 1週 間 毎 に 、 ま た は 2週 間 毎 に 1回 投 与 さ れ る で あ ろ う 。 皮 下
、腹腔内、または硬膜下ポンプのようなポンプを連続的注入で用いることができる。
【０１４１】
以下の実施例は、本発明を理解するのをさらに助け、実施例が関連する分野における当
業者によく知られた慣用的方法、例えば、ベクターおよびプラスミドの構築、そのような
ベクターおよびプラスミドへのポリペプチドをコードする遺伝子の挿入、または宿主細胞
へのベクターおよびプラスミドの導入への理解を予想して供する。そのような方法は、例
20
え ば 、 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbo
r Laboratory Press (1989), Ausubel et al.,(Eds.), Current Protocols in Molecular
Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994); お よ び Ausubel et al., (Eds.), Short Pr
otocols in Molecular Biology, 4
t h
ed., John Wiley & Sons, Inc. (1999)を 含 め た 多 数
の刊行物に詳細に記載されている。以下に記載する特別な材料および条件は本発明の特定
の態様を例示することを意図し、その合理的範囲を限定するように解釈されるべきではな
い。
【実施例１】
【０１４２】
組 換 え PI3Kδ 、 β お よ び δ の 精 製
30
p110触 媒 サ ブ ユ ニ ッ ト お よ び p85調 節 サ ブ ユ ニ ッ ト よ り な る 組 換 え PI3Kヘ テ ロ ダ イ マ ー
複 合 体 を 、 BAC-TO-BAC（ 登 録 商 標 ） HTバ キ ュ ロ ウ イ ル ス 発 現 系 （ GIBCO/BRL） を 用 い て 過
剰 発 現 さ せ 、 次 い で 、 生 化 学 ア ッ セ イ で 用 い る の に 精 製 し た 。 4つ の ク ラ ス I PI 3-キ ナ ー
ゼを以下のようにバキュロウイルスウイルスにクローン化した：
p110δ ： ヒ ト p110δ の FLAG（ 登 録 商 標 ） − タ グ ド バ ー ジ ョ ン （ 配 列 番 号 ： 1お よ び 2） （
Chantry et al., J.Biol.Chem.,272:19236-41（ 1997） 参 照 ） を 、 当 該 ク ロ ー ン が ベ ク タ
ー の Hisタ グ と 枠 内 に な る よ う に 、 標 準 的 な 組 換 え DNA技 術 を 用 い て 、 無 傷 細 胞 発 現 ベ ク タ
ー pFastbac HTb（ Life Technologies, Gaithersburg, Md） の Bamhi-XbaI部 位 に サ ブ ク ロ
ー ン し た 。 FLAG（ 登 録 商 標 ） シ ス テ ム は 米 国 特 許 第 4,703,004号 ； 第 4,782,137号 ； 第 4,85
1,351号 、 お よ び 第 5,011,912号 に 記 載 さ れ 、 試 薬 は Eastman Kodak Co.か ら 入 手 可 能 で あ
40
る。
【０１４３】
p110α ： 前 記 し た p110δ で 用 い る 方 法 と 同 様 に 、 p110α の FLAG（ 登 録 商 標 ） − タ グ ド バ
ー ジ ョ ン （ Volinia et al., Genomics, 24（ 3） :427-77（ 1994） ） は 、 ク ロ ー ン が ベ ク タ
ー の Hisタ グ と 枠 内 と な る よ う に 、 pFastbac HTb（ Life Technologies） の BamHI-HindIII
部位にサブクローンした。
【０１４４】
p110β ： p110β （ Hu et al., Mol.Cell.Biol.,13:7677-88（ 1993） ） ク ロ ー ン を 、 以 下
の プ ラ イ マ ー を 用 い て 製 造 業 者 の プ ロ ト コ ル に 従 い ヒ ト MARATHON（ 登 録 商 標 ） Ready脾 臓
cDNAラ イ ブ ラ リ ー （ Clontach,Palo Alto, CA） か ら 増 幅 し た 。
50
(42)
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5’ プ ラ イ マ ー
5’ -GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTTCATAATGCCTCC-3’ (
配 列 番 号 ： 3)
3’ プ ラ イ マ ー
5’ -GATCGCGGCCGCTTAAGTTCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-3’ (配 列 番 号 ： 4)
5’ プ ラ イ マ ー は p110β 配 列 と 枠 内 に FLAG（ 登 録 商 標 ） タ グ を 含 有 す る よ う に 組 み 立 て
た 。 増 幅 の 後 、 標 準 的 な 組 換 え 技 術 を 用 い 、 ク ロ ー ン が ベ ク タ ー の Hisタ グ と 枠 内 と な る
よ う に 、 FLAG（ 登 録 商 標 ） − p110β 配 列 を pFastbac HTa（ Life Technologies） の EcoRI-N
otI部 位 に サ ブ ク ロ ー ン し た 。
【０１４５】
10
p110γ ： p110γ cDNA（ Stoyanov et al., Science, 269:690-93（ 1995） ） を 、 以 下 の
プ ラ イ マ ー を 用 い 、 製 造 業 者 の プ ロ ト コ ル に 従 い ヒ ト Marathon Ready脾 臓 cDNAラ イ ブ ラ リ
ー （ Clontech） か ら 増 幅 し た 。
5’ プ ラ イ マ ー
5’ -AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC-3’ (配 列 番 号 ： 5)
3’ プ ラ イ マ ー
5’ -CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG-3’ （ 配 列 番 号 ： 6）
引 き 続 い て 、 FLAG（ 登 録 商 標 ） タ グ を p110γ 配 列 の 5’ 末 端 に 付 着 さ せ 、 FLAG（ 登 録 商
標 ） − 110γ 配 列 が ベ ク タ ー の Hisタ グ と 枠 内 と な る よ う に 、 標 準 的 な 組 換 え DNA技 術 を 用
い 、 pFastbac HTb (Life Technologies)の BamHI-SpeI部 位 に ク ロ ー ン 化 し た 。
20
【０１４６】
p85α ： FLAG（ 登 録 商 標 ） − タ グ ド p85 cDNAの BamHI-EcoRI断 片 （ Skolnik et al.,Cell,
65:83-89（ 1991） ） を 、 ベ ク タ ー pFastbacデ ュ ア ル （ Life Technologies） の BamHI-EcoRI
部位にサブクローンした。
【０１４７】
前記クローンを含有する組換えバキュロウイルスは、製造業者の推奨するプロトコル（
Life Technologies） を 用 い て 創 製 し た 。 His-タ グ ド p110α 、 p110β 、 ま た は p110δ 触 媒
サ ブ ユ ニ ッ ト お よ び p85サ ブ ユ ニ ッ ト を 発 現 す る バ キ ュ ロ ウ イ ル ス を 、 Sf21昆 虫 細 胞 に 共
感 染 さ せ た 。 ヘ テ ロ ダ イ マ ー 酵 素 複 合 体 を 豊 富 化 さ せ る た め に 、 p85サ ブ ユ ニ ッ ト を 発 現
す る 過 剰 量 の バ キ ュ ロ ウ イ ル ス を 感 染 さ せ 、 p85と 複 合 体 化 さ せ た His-タ グ ド p110触 媒 サ
30
ブ ユ ニ ッ ト を ニ ッ ケ ル ア フ ィ ニ テ ィ ー カ ラ ム で 精 製 し た 。 p110γ は p85と 会 合 し な い た め
、 Sf21細 胞 を 、 His-タ グ ド p110γ の み を 発 現 す る 組 換 え バ キ ュ ロ ウ イ ル ス を 感 染 さ せ た 。
別 の ア プ ロ ー チ に お い て 、 p101を バ キ ュ ロ ウ イ ル ス に ク ロ ー ン 化 さ せ て 、 そ の 好 ま し い 結
合 パ ー ト ナ ー p110γ と の 共 発 現 を 可 能 と す る こ と が で き る 。
【０１４８】
72-時 間 ポ ス ト -感 染 さ れ た Sf21細 胞 （ 3リ ッ ト ル ） を 収 穫 し 、 Dounceホ モ ゲ ナ イ ザ ー を
用 い 、 低 張 緩 衝 液 （ 20mM HEPES-KOH,pH7.8， 5mM KCl,完 全 な プ ロ テ ア ー ゼ 阻 害 剤 カ ク テ ル
（ Roche Biochemicals, Indianapolis, IN） ） 中 で ホ モ ゲ ナ イ ズ し た 。 該 ホ モ ゲ ネ ー ト を
1,000× gに お い て 15分 間 遠 心 し た 。 上 清 を 10,000× gに お い て 20分 間 さ ら に 遠 心 し 、 続 い
て 、 100,000× gに お い て 60分 間 超 遠 心 し た 。 可 溶 性 画 分 を 、 50mLの 緩 衝 液 A（ 50mM HEPES-
40
KOH, pH7.8, 0.5M NaCl, 10mMイ ミ ダ ゾ ー ル ） で 平 衡 化 し た 10mLの HITRAP（ 登 録 商 標 ） ニ
ッ ケ ル ア フ ィ ニ テ ィ ー カ ラ ム （ Pharmacia, Piscataway, NJ） に 直 ち に 負 荷 し た 。 カ ラ ム
を 緩 衝 液 Aで 十 分 に 洗 浄 し 、 100な い し 500mMイ ミ ダ ゾ ー ル の 直 線 グ ラ ジ エ ン ト で 溶 出 さ せ
た 。 遊 離 し た p85サ ブ ユ ニ ッ ト を 洗 浄 工 程 の 間 に カ ラ ム か ら 取 り 出 し 、 ヘ テ ロ ダ イ マ ー 酵
素 複 合 体 の み を 250mMイ ミ ダ ゾ ー ル に お い て 溶 出 さ せ た 。 10％ SDS-ポ リ ア ク リ ル ア ミ ド ゲ
ル 電 気 泳 動 （ SDS-PAGE） に よ っ て ニ ッ ケ ル 画 分 の ア リ コ ッ ト を 分 析 し 、 SYPRO（ 登 録 商 標
） Red（ Molecular Probes, Inc., Eugene, OR） で 染 色 し 、 STORM（ 登 録 商 標 ） PhosphoI
mager (Molecular Dinamics, Sunnyvale, CA） で 定 量 し た 。 活 性 な 画 分 を プ ー ル し 、 50mM
HEPES-KOH, pH7.5, 50mM NaCl, 2mMジ チ オ ス レ イ ト ー ル （ DTT） を 含 有 す る 緩 衝 液 B で 予
め 平 衡 化 さ れ た 5mL Hi-ト ラ ッ プ ヘ パ リ ン カ ラ ム に 直 接 負 荷 し た 。 カ ラ ム を 50mLの 緩 衝 液 B
50
(43)
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で 洗 浄 し 、 0.05な い し 2M NaClの 直 線 グ ラ ジ エ ン ト で 溶 出 さ せ た 。 PI3K酵 素 複 合 体 を 含 有
す る 単 一 の ピ ー ク は 0.8M NaClに お い て 溶 出 し た 。 SDS-ポ リ ア ク リ ル ア ミ ド ゲ ル 分 析 は 、
精 製 さ れ た PIK3酵 素 画 分 が 、 p110お よ び p85サ ブ ユ ニ ッ ト の 1： 1の 化 学 量 論 的 複 合 体 を 含
有することを示した。ヘパリンクロマトグラフィーの間における酵素複合体の蛋白質プロ
フィールは、脂質キナーゼ活性のそれに対応した。活性な画分をプールし、液体窒素下で
凍結させた。
実施例２ないし６
PI3Kδ は 白 血 球 に お い て 有 意 な レ ベ ル で 発 現 さ れ る ゆ え に 、 白 血 球 機 能 に 対 す る PI3Kδ
−選択的阻害剤の効果を研究するのは重要である。従って、白血球のいくつかのタイプに
お け る PI3Kδ 阻 害 の 効 果 を 調 べ た 。 好 中 球 を 調 べ て 、 PI3Kδ の 選 択 的 阻 害 が 誘 導 さ れ る 効
10
果 を 判 断 し た （ 以 下 の 実 施 例 2） 。 PI3Kδ 活 性 の 選 択 的 阻 害 は 、 活 性 化 さ れ た 好 中 球 に 特
徴的なの全てではないがいくつかの機能の阻害にかなり関係するように見えることが驚く
べ き こ と に 判 明 し た 。 加 え て 、 B細 胞 お よ び T細 胞 機 能 に 対 す る PI3Kδ 阻 害 の 効 果 も テ ス ト
し た （ 以 下 の 実 施 例 3な い し 4） 。 さ ら に 、 PI3Kδ は 破 骨 細 胞 に お い て も 発 現 さ れ る た め 、
こ れ ら の 特 殊 化 さ れ た 細 胞 の 機 能 に 対 す る PI3Kδ 阻 害 の 効 果 を 調 べ た （ 以 下 の 実 施 例 5）
。
【実施例２】
【０１４９】
好 中 球 機 能 に お け る PI3Kδ の 役 割 の 特 徴 付 け
スーパーオキシド発生、エラスターゼもエキソサイトーシス、化学走性、および細菌殺
20
傷 の よ う な 好 中 球 機 能 に 対 す る 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 の 効 果 を テ ス ト す る こ と が で き る 。
【０１５０】
A.ヒ ト 血 液 か ら の 好 中 球 の 調 製
健 康 な ボ ラ ン テ ィ ア か ら の ヘ パ リ ン 化 血 液 の ア リ コ ッ ト （ 8mL） を 、 7.3％ FICOLL（ 登 録
商 標 ） （ Sigma, St.Louis, MO） お よ び 15.4％ HYPAQUE（ 登 録 商 標 ） （ Sigma） の 3mLの ク ッ
シ ョ ン に 重 ね 、 テ ー ブ ル 頂 部 遠 心 機 （ Beckman） に て 室 温 で 30分 間 900rpmに お い て 遠 心 す
る 。 丁 度 FICOLL（ 登 録 商 標 ） -HYPAQUE（ 登 録 商 標 ） ク ッ シ ョ ン 上 の 好 中 球 が リ ッ チ な バ ン
ド を 集 め 、 0.1％ ゼ ラ チ ン を 含 有 す る ハ ン ク ス の 平 衡 塩 溶 液 （ HBSS） で 洗 浄 す る 。 0.2%NaC
lを 含 む 低 張 溶 解 に よ っ て 、 残 存 す る 赤 血 球 を 除 去 す る 。 0.1％ ゼ ラ チ ン を 含 有 す る HBSSで
好 中 球 調 製 物 を 2回 洗 浄 し 、 直 ち に 用 い る 。
30
【０１５１】
B.好 中 球 か ら の ス ー パ ー オ キ シ ド 生 産 の 測 定
ス ー パ ー オ キ シ ド の 発 生 は 、 好 中 球 活 性 化 の ホ ー ル マ ー ク の 1つ で あ る 。 種 々 の ア ク チ
ベーターは、好中球によるスーパーオキシドの発生を増強させる。各々が、アクチベータ
ー の 別 々 の ク ラ ス を 表 す 、 3つ の 異 な る ア ゴ ニ ス ト ： TNF1α 、 IgG、 お よ び fMLPに よ る ス ー
パ ー オ キ シ ド 発 生 に 対 す る 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 の 効 果 を 測 定 す る 。 好 中 球 に よ っ て 発 生
し た ス ー パ ー オ キ シ ド は 、 Green et al.,に よ っ て 記 載 さ れ た 方 法 （ pp.14.5.1-14.5.11 i
n Supp.12,Curr.Protocols Immunol.(Eds.,Colligan et al.) (1994） ） の 修 飾 に よ り 、
シ ト ク ロ ム Cの 還 元 に 際 し て の 吸 光 度 の 変 化 を モ ニ タ ー す る こ と に よ っ て 以 下 の よ う に 測
定 さ れ る 。 96− ウ ェ ル プ レ ー ト の 個 々 の ウ ェ ル を 、 ヒ ト フ ィ ブ リ ノ ー ゲ ン ま た は IgGの 50
40
μ Lの 2mg/mL溶 液 で 4℃ に て 一 晩 コ ー ト す る 。 ウ ェ ル を PBSで 洗 浄 し 、 以 下 の 試 薬 を 各 ウ ェ
ル に 加 え た ： 50μ Lの HBSSま た は ス ー パ ー オ キ シ ド リ ス ム タ ー ゼ （ 1mg/mL） 、 50μ Lの HBSS
ま た は TNF1α （ 50ng/mL） 、 50μ Lの シ ト ク ロ ム C（ 2.7mg/mL） 、 お よ び 100μ Lの 精 製 さ れ
6
た ヒ ト 好 中 球 懸 濁 液 （ 2× 10 細 胞 /mL） 。 プ レ ー ト を 200rpmに お い て 2分 間 遠 心 し 、 550nm
に お け る 吸 光 度 を 2時 間 モ ニ タ ー し た 。 発 生 し た ス ー パ ー オ キ シ ド の 相 対 的 量 を 測 定 す る
ために、スーパーオキシドジスムターゼを含有するウェルから得られた値を全部から差し
引き、阻害剤なしのウェルから得られた値に対して正規化する。
【０１５２】
本 発 明 の 化 合 物 は 、 濃 度 依 存 的 に 好 中 球 に よ る TNF− 誘 導 ス ー パ ー オ キ シ ド 発 生 を 阻 害
す る 。 加 え て 、 IgGに よ っ て 誘 導 さ れ た ス ー パ ー オ キ シ ド 発 生 は 、 本 発 明 の 化 合 物 に よ っ
50
(44)
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て有意には阻害されなかった。
【０１５３】
も う 1つ の 優 れ た イ ン デ ュ ー サ ー 、 細 菌 ペ プ チ ド ホ ル ミ ル 化 − Met-Ldu-Phe (fMLP)に よ
って誘導されたスーパーオキシド発生に対する本発明の化合物の効果も実験することがで
き る 。 TNF-誘 導 ス ー パ ー オ キ シ ド 発 生 の よ う に 、 fMLP-誘 導 ス ー パ ー オ キ シ ド 発 生 も ま た
、 本 発 明 の 化 合 物 に よ っ て 阻 害 さ れ る 。 こ れ ら の 結 果 は 、 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 が
、好中球によるスーパーオキシド発生の刺激特異的誘導を妨げることができることを示し
、 こ れ は 、 PI3Kδ が こ の プ ロ セ ス に 関 与 す る こ と を 示 す 。
【０１５４】
C.好 中 球 か ら の エ ラ ス タ ー ゼ の エ ク ス サ イ ト ー シ ス の 測 定
10
スーパーオキシドの発生に加えて、活性化された好中球もまた、炎症の間において組織
および軟骨の破壊を担ういくつかのプロテアーゼを放出することによって応答する。プロ
テアーゼ放出の指標として、エラスターゼのエキソサイトーシスに対する本発明の化合物
の 効 果 を 測 定 す る 。 エ ラ ス タ ー ゼ サ イ ト ー シ ス は 、 Ossanna et al.（ J.Clin.Invest.,77:
1939-51（ 1986） ） に よ っ て 記 載 さ れ た 手 法 の 修 飾 に よ っ て 、 以 下 の よ う に 定 量 さ れ る 。
（ DMSO、 あ る い は DMSO中 の 本 発 明 の 化 合 物 の 系 列 希 釈 い ず れ か で 処 理 さ れ た ） 精 製 さ れ た
6
ヒ ト 好 中 球 （ 0.2× 10 ） を 、 0.01mg/mLの サ イ ト カ ラ シ ン B、 1.0μ Mの ア ジ 化 ナ ト リ ウ ム （
NaN3 ） 、 5μ g/mLの L-メ チ オ ニ ン お よ び 1μ Mの fMLPを 含 有 す る PBS中 の fMLPで 、 96-ウ ェ ル
プ レ ー ト に て 、 37℃ に て 90分 間 刺 激 す る 。 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン 時 間 の 最 後 に お い て 、 プ レ
ー ト を 1000rpmに て 5分 間 遠 心 し 、 90μ Lの 上 清 を 、 10μ Lの エ ラ ス タ ー ゼ 基 質 ペ プ チ ド 、 Me
20
O-suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA（ 式 中 、 MeO-suc=メ ト キ シ − ス ク シ ニ ル ； pNA=p-ニ ト ロ ア ニ
リ ド ） （ Calbiochem, San Diego, CA） の 10mM溶 液 に 移 す 。 410nmに お け る 吸 光 度 を 96-ウ
ェ ル プ レ ー ト リ ー ダ ー に て 2時 間 モ ニ タ ー す る 。 開 口 分 泌 さ れ た エ ラ ス タ ー ゼ の 相 対 的 量
を測定するために、全ての吸光度の値をいずれの阻害剤も無くしての値に対して正規化す
る 。 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 は fMLP-誘 導 エ ラ ス タ ー ゼ エ ク ソ サ イ ト ー シ ス を 有 意 に
阻害し、用量依存的に阻害する。
【０１５５】
D.fMLP-誘 導 ヒ ト 好 中 球 移 動 の 測 定
好中球は組織を通じて移動する固有の能力を有し、炎症または組織負傷の部位に到達す
る 最 初 の 細 胞 型 の 1つ で あ る 。 fMLPの 能 動 勾 配 に 向 か う 好 中 球 移 動 に 対 す る 本 発 明 の 化 合
30
物 の 効 果 を 測 定 す る 。 移 動 ア ッ セ イ を 行 う 前 日 に 、 6-ウ ェ ル プ レ ー ト を 組 換 え ICAM-1/Fc
融 合 蛋 白 質 （ Van der Vieren et al., Immunity, 3:683-90（ 1995） ） （ 炭 酸 水 素 塩 緩 衝
液 中 25μ g/mL, pH9.3） で コ ー ト し 、 4℃ に て 一 晩 放 置 す る 。 洗 浄 の 後 、 0.5％ ウ シ 血 清 ア
ル ブ ミ ン （ BSA） を 含 む RPMI-1640中 の 1％ ア ガ ロ ー ス 溶 液 を 、 阻 害 剤 を 含 む ま た は 含 ま な
いウェルに加え、冷蔵庫にプレートを入れ、その後、ゲル化したアガロース中に穴をパン
チ し て 、 プ ラ ー ク を 生 じ さ せ る （ ウ ェ ル 当 た り 6つ の 末 梢 の も の に よ っ て 囲 ま れ た 1中 枢 穴
）。
【０１５６】
6
前 記 し た よ う に 、 ヒ ト 好 中 球 を 入 手 し 、 5× 10 細 胞 /mLの 0.5％ BSAを 補 足 し た RPMI培 地
に 再 懸 濁 す る 。 等 し い 容 量 の 好 中 球 懸 濁 液 お よ び （ DMSO、 あ る い は DMSO中 の テ ス ト 化 合 物
40
の系列希釈いずれかを含む）培地を組み合わせた後、好中球を末梢穴にアリコットし、他
方 、 中 枢 の 穴 に は fMLP（ 5μ M） を 与 え る 。 プ レ ー ト を 5％ CO2 の 存 在 下 で 37℃ に お い て 4時
間 イ ン キ ュ ベ ー ト し 、 続 い て 、 D-PBS中 の 1％ グ ル タ ル ア ル デ ヒ ド 溶 液 の 添 加 に よ っ て 移 動
を停止させる。アガロース層を除去した後、ウェルを蒸留水で洗浄し、乾燥する。
【０１５７】
好 中 球 移 動 の 分 析 は 、 NIH 1.61プ ロ グ ラ ム を 用 い 、 Nikon DIAPHOT（ 登 録 商 標 ） 倒 立 顕
微 鏡 （ 1× 対 物 レ ン ズ ） ビ デ オ ワ ー ク ス テ ー シ ョ ン で 行 う 。 Microsoft Excel お よ び 表 曲
線 4（ SSPS Inc., Chicago IL） プ ロ グ ラ ム を 用 い 、 実 験 条 件 の 各 々 に つ い て 移 動 指 標 を 得
る。移動指標は、移動した好中球の数−対−細胞当たりの移動の正味の距離を表す曲線下
の面積と定義される。
50
(45)
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【０１５８】
本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 は 好 中 球 移 動 に 対 す る 効 果 を 有 し 、 こ の 活 性 を 用 量 依 存 的 に 阻 害
する。
【０１５９】
E.好 中 球 の 殺 菌 能 力 の 測 定
本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 が あ る 種 の 好 中 球 機 能 に 影 響 す る と 仮 定 す る と 、 該 化 合 物
が 好 中 球 − 媒 介 細 菌 殺 傷 に 影 響 す る か 否 か は 興 味 深 い 。 好 中 球 − 媒 介 Staphylococcus aur
eus殺 傷 に 対 す る 化 合 物 の 効 果 は 、 Clarkお よ び Nauseef に よ っ て 記 載 さ れ た 方 法 （ pp.7.2
3.4-7.23.6 in Vol.2,Supp.6, Curr.Protocols Immunol.（ Eds.,Colligan et al.） （ 199
4） ） に 従 っ て 調 べ る 。 （ DMSO、 あ る い は DMSO中 の 本 発 明 の 化 合 物 の 系 列 希 釈 い ず れ か で
10
6
処 理 し た ） 精 製 さ れ た ヒ ト 好 中 球 （ 5× 10 細 胞 /mL） を オ ー ト ロ ガ ス 血 清 と 混 合 す る 。 一
晩 増 殖 さ せ た S.aureus細 胞 を 洗 浄 し 、 HBSSに 再 懸 濁 さ せ 、 10： 1日 率 に て 血 清 − オ プ ソ ニ
ン 化 好 中 球 に 加 え る 。 37℃ に お け る 20分 間 の イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン に よ る フ ァ ゴ サ イ ト ー シ
ス に よ っ て 、 好 中 球 に 細 菌 を 内 部 化 さ せ る 。 非 内 部 化 細 菌 を 37℃ に お け る 5分 間 の 10ユ ニ
ッ ト /mLの リ ソ ス タ フ ィ ン に よ っ て 殺 傷 し 、 全 混 合 物 を 37℃ に お い て 回 転 さ せ る 。 試 料 を
種 々 の 時 点 に お い て 90分 ま で 吸 出 し 、 水 中 へ の 希 釈 に よ っ て 好 中 球 を 溶 解 さ せ る 。 適 当 な
希 釈 を ト リ プ テ ィ カ ー ゼ − ソ イ − 寒 天 プ レ ー ト 上 に 置 き 、 一 晩 増 殖 さ せ た 後 に S.aureusコ
ロニーをカウントすることによって生きた細菌をカウントする。
【０１６０】
S.aureusの 好 中 球 − 媒 介 殺 傷 は 、 DMSO（ 対 照 ） で 、 お よ び 本 発 明 の 化 合 物 で 処 理 し た 試
20
料 に お い て 同 様 で あ る 。 従 っ て 、 PI3Kδ 阻 害 剤 は S.aureusを 殺 傷 す る 好 中 球 の 能 力 に 有 意
に 影 響 せ ず 、 こ れ は 、 PI3Kδ が 好 中 球 機 能 の こ の 経 路 に 関 与 し な い こ と を 示 唆 す る 。
【実施例３】
【０１６１】
Bリ ン パ 球 機 能 に お け る PI3Kδ の 役 割 の 特 徴 付 け
抗 体 の 生 産 お よ び 特 異 的 刺 激 − 誘 導 増 殖 の よ う な 古 典 的 指 標 を 含 め た B細 胞 機 能 に 対 す
る PI3キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 の 効 果 も ま た 調 べ る 。
【０１６２】
A.末 梢 ヒ ト 血 液 か ら の B細 胞 の 調 製 お よ び 刺 激
健 康 な ボ ラ ン テ ィ ア か ら の ヘ パ リ ン 化 血 液 （ 200mL） を 等 容 量 の D-PBSと 混 合 し 、 10× 10
30
mLの FICOLL-PAQUE（ 登 録 商 標 ） （ Pharmacia） に 重 ね 、 1600rpmに お い て 室 温 に て 30分 間 遠
心 す る 。 末 梢 血 液 単 核 細 胞 （ PBMC） を FICOLL（ 登 録 商 標 ） /血 清 界 面 か ら 集 め 、 10mLの 胎
児 ウ シ 血 清 （ FBS） に 重 ね 、 800rpmに お い て 10分 間 遠 心 し て 、 血 小 板 を 除 去 す る 。 洗 浄 の
後 、 細 胞 を DYNAL（ 登 録 商 標 ） 抗 体 ミ ッ ク ス （ B細 胞 キ ッ ト ） （ Dynal Corp.,Lake Success
, NY） と 共 に 4な い し 8℃ に て 20分 間 イ ン キ ュ ベ ー ト す る 。 未 結 合 抗 体 の 除 去 に 続 き 、 穏 や
か に 振 盪 し つ つ 、 PBLを 抗 − マ ウ ス IgG被 覆 磁 性 ビ ー ズ （ Dynal） と 4な い し 8℃ に て 20分 間
混 合 し 、 続 い て 、 磁 性 ビ ー ズ セ パ レ ー タ ー 上 の 標 識 さ れ た 非 − B細 胞 を 除 く 。 こ の 手 法 を
も う 1回 反 復 す る 。 B細 胞 を 10％ FBSを 含 む RPMI-1640に 再 懸 濁 し 、 さ ら に 用 い る ま で 氷 上 で
保持する。
【０１６３】
40
B.ヒ ト B細 胞 に よ る 抗 体 生 産 の 測 定
抗 体 の 生 産 を 調 べ る た め に 、 IL-2（ 100U/mL） お よ び PANSORBIN（ 登 録 商 標 ） （ Calbioch
em) Staphylococcus aureus細 胞 （ 1： 90,000） を 加 え た 、 阻 害 剤 を 含 む ま た は 含 ま な い 96
3
ウ ェ ル プ レ ー ト に 、 B細 胞 を 50な い し 75× 10 細 胞 ／ ウ ェ ル に て ア リ コ ッ ト す る 。 培 地 の 一
部 を 24な い し 36時 間 後 に 除 去 し （ 阻 害 剤 を 含 む ま た は 含 ま な い ） 新 鮮 な 培 地 お よ び IL-2を
加 え る 。 CO2 イ ン キ ュ ベ ー タ ー の 存 在 下 で 、 培 養 を 37℃ に て さ ら に 7日 間 イ ン キ ュ ベ ー ト す
る 。 （ 三 連 に て ） 各 条 件 か ら の 試 料 を 取 り 出 し 、 ELISAに よ っ て 測 定 し て 、 IgGお よ び IgM
に つ い て 分 析 す る 。 簡 単 に 述 べ れ ば 、 IMMULON（ 登 録 商 標 ） 4 96-ウ ェ ル プ レ ー ト を 、 炭 酸
水 素 塩 緩 衝 液 中 の 、 150ng/mLの ロ バ 抗 ヒ ト IgG（ H+L） （ Jackson ImmunoResearch,West Gr
ove PA） 、 ま た は 2μ g/mLの ロ バ 抗 ヒ ト IgG+IgM（ H+L） （ Jackson ImmunoResearch） い ず
50
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れ か で コ ー ト し （ 50μ Lウ ェ ル ） 、 4℃ に て 一 晩 放 置 す る 。 0.1％ TWEEN（ 登 録 商 標 ） − 80（
PBST） （ 350μ L/ウ ェ ル ） を 含 有 す る リ ン 酸 緩 衝 生 理 食 塩 水 で 3回 洗 浄 し 、 次 い で 、 PBST中
の 3％ ヤ ギ 血 清 （ 100μ L/ウ ェ ル ） で 室 温 に て 1時 間 ブ ロ ッ ク し た 後 、 PBST中 に 希 釈 し た B細
胞 消 費 培 地 の 試 料 （ 100μ L/ウ ェ ル ） を 加 え る 。 IgGプ レ ー ト で は 、 希 釈 範 囲 は 1： 500な い
し 1： 10000で あ り 、 IgMで は 、 1： 50な い し 1： 1000で あ る 。 1時 間 後 に 、 プ レ ー ト を ビ オ チ
ン − コ ン ジ ュ ゲ ー テ ッ ド 抗 ヒ ト IgG（ 100ng/mL） ま た は 抗 ヒ ト IgM（ 200ng/mL） （ Jackson
ImmunoResearch） に 30分 間 暴 露 し 、 続 い て 、 ス ト レ プ ト ア ビ ジ ン − HRP（ 1:20000） に 30分
、 お よ び 最 後 に 、 H2 O2 （ 1： 10000） を 含 む TMB溶 液 （ 1： 100） に 5分 間 暴 露 し 、 工 程 の 間 に
3× PBST洗 浄 を 行 う 。 発 色 を H2 SO4 溶 液 に よ っ て 停 止 し 、 プ レ ー ト を ELISAプ レ ー ト リ ー ダ
ーで読んだ。
10
【０１６４】
本発明の化合物は抗体の生産を阻害した。
【０１６５】
C.細 胞 表 面 IgM刺 激 に 応 答 し て の B細 胞 増 殖 の 測 定
前 記 実 験 に お い て 、 PANSORBIN（ 登 録 商 標 ） を 用 い て B細 胞 を 刺 激 す る 。 B細 胞 増 殖 応 答
に 対 す る 本 発 明 の 化 合 物 の 効 果 を 、 そ れ ら を そ れ ら の 細 胞 表 面 IgMを 通 じ て 抗 − IgM抗 体 を
用 い て 刺 激 し た 場 合 に 、 や は り 測 定 し た 。 ネ ズ ミ 脾 臓 細 胞 （ Balb/c） を 、 10％ FBS/RPMI中
5
の ウ ェ ル 当 た り 2× 10 細 胞 に て 96-ウ ェ ル マ イ ク ロ タ イ タ ー プ レ ー ト に 平 板 培 養 す る 。 完
全培地中のテスト阻害剤の適当な希釈を細胞に加え、刺激を加えるに先立ってプレートを
30な い し 60分 間 イ ン キ ュ ベ ー ト す る 。 テ ス ト 阻 害 剤 で の プ レ イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン に 続 き 、
20
マ ウ ス IgMの μ − 鎖 に 特 異 的 な ヤ ギ 抗 体 の F（ ab’ ） 2調 製 物 を 、 25μ g/mLの 最 終 濃 度 で ウ
3
ェ ル に 加 え る 。 プ レ ー ト を 37℃ に て 3日 間 イ ン キ ュ ベ ー ト し 、 1μ Ciの ［ H］ − チ ミ ジ ン を
培 養 の 最 後 の 4時 間 に 各 ウ ェ ル に 加 え る 。 プ レ ー ト を 繊 維 フ ィ ル タ ー 上 に 収 穫 し 洗 浄 し 、
ベ ー タ カ ウ ン タ ー （ Matrix 96,Packard Instrument Co.,Downers Grove, IL） を 用 い て 放
射 性 標 識 の 取 り 込 み を 決 定 し 、 分 当 た り の カ ウ ン ト （ CPM） と し て 表 す 。
【０１６６】
本 発 明 の 化 合 物 は 、 抗 − IgM-刺 激 B細 胞 増 殖 を 用 量 依 存 的 に 阻 害 す る 。 本 発 明 の 化 合 物
は B細 胞 増 殖 を 阻 害 す る 故 に 、 こ れ ら の 化 合 物 お よ び 他 の PI3Kδ 阻 害 剤 を 用 い て 、 臨 床 的
状 況 に お い て B細 胞 の 望 ま し く な い 増 殖 を 抑 制 す る こ と が で き る と 考 え ら れ る 。 例 え ば 、 B
細 胞 悪 性 疾 患 に お い て 、 分 化 の 種 々 の 段 階 の B細 胞 は 調 節 さ れ な い 増 殖 を 示 す 。 前 記 で 示
30
し た 結 果 に 基 づ き 、 PI3Kδ 選 択 的 阻 害 剤 は そ の よ う な 細 胞 の 成 長 を 制 御 し 、 制 限 し 、 ま た
は阻害するのに用いることができると推定することができる。
【実施例４】
【０１６７】
Tリ ン パ 球 機 能 に お け る PI3Kδ の 役 割 の 特 徴 付 け
CD3+CD28の 共 刺 激 に 応 答 す る T細 胞 増 殖 を 測 定 す る 。 製 造 業 者 の プ ロ ト コ ル （ Dynal） に
従 い 、 抗 体 被 覆 磁 性 ビ ー ズ を 用 い 、 T細 胞 を 陰 性 選 択 に よ っ て 健 康 な ヒ ト 血 液 か ら 精 製 し
、 RPMIに 再 懸 濁 す る 。 細 胞 を DMSO、 あ る い は DMSO中 の 本 発 明 の 化 合 物 の 系 列 希 釈 の い ず れ
5
か で 処 理 し 、 ヤ ギ 抗 マ ウ ス IgGで 予 め コ ー ト し た 96-ウ ェ ル プ レ ー ト で 1× 10 細 胞 /ウ ェ ル
に て 平 板 培 養 す る 。 次 い で 、 マ ウ ス モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 − CD3お よ び 抗 − CD28抗 体 を 、 各 々
40
、 0.2ng/mLお よ び 0.2μ g/mLに て 各 ウ ェ ル に 加 え る 。 プ レ ー ト を 37℃ に て 24時 間 イ ン キ ュ
3
ベ ー ト し 、 ［ H］ チ ミ ジ ン （ 1μ Ci/ウ ェ ル ） を 加 え る 。 さ ら に 18時 間 の イ ン キ ュ ベ ー シ ョ
ンの後に、細胞を自動細胞ハーベスターで収穫し、洗浄し、取り込まれた放射能を定量し
た。
【０１６８】
本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 は T細 胞 の 抗 − CD3-お よ び 抗 − CD28-誘 導 増 殖 を 阻 害 し た が
、 効 果 は 、 B細 胞 に 対 す る 、 ま た は 好 中 球 の 機 能 の い く つ か に 対 す る 効 果 と 同 程 度 に 強 く
はない。従って、本発明の化合物は一般には細胞に対して毒性ではない。
【実施例５】
【０１６９】
50
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破 骨 細 胞 機 能 に お け る PI3Kδ の 役 割 の 特 徴 付 け
破 骨 細 胞 に 対 す る 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 の 効 果 を 分 析 す る た め に 、 マ ウ ス 骨 髄 細
胞 を 単 離 し 、 血 清 − 含 有 培 地 （ 10％ 加 熱 不 活 化 FBSを 含 む α MEM;Sigma） 中 の マ ク ロ フ ァ ー
1
ジ コ ロ ニ ー 刺 激 因 子 - （ mCSF
- 1
） お よ び オ ス テ オ プ ロ テ ゲ リ ン リ ガ ン ド （ OPGL） で 3日 間
細 胞 を 処 理 す る こ と に よ っ て 破 骨 細 胞 ま で 分 化 さ せ る 。 4日 に 、 破 骨 細 胞 が 発 生 す る と 、
培 地 を 取 り 出 し 、 細 胞 を 収 穫 す る 。 破 骨 細 胞 を 増 殖 培 地 、 す な わ ち 、 55μ g/mLの OPGLお よ
び 10ng/mLの mCSF
- 1
5
を 含 む 1％ 血 清 お よ び 2％ BSAを 含 有 す る α MEM中 で 10 細 胞 /ウ ェ ル に て
デ ン チ ン ス ラ イ ス 上 で 平 板 培 養 す る 。 3時 間 後 、 培 地 を 、 オ ス テ オ ポ ン チ ン （ 25μ g/mL）
お よ び PI3K阻 害 剤 （ 100nM） を 含 む 、 ま た は 含 ま な い 、 1％ 血 清 お よ び 1％ BSAに 交 換 す る 。
培 地 を 24時 間 ご と に 新 鮮 な オ ス テ オ ポ ン チ ン お よ び 阻 害 剤 と 交 換 す る 。 72時 間 に お い て 、
10
培地を取り出し、デンチン表面を水で洗浄して、サイボウデブリスを除去し、酸ヘマトキ
シリンで染色する。過剰のスタチンを洗浄し、共焦点顕微鏡を用いて小窩の深さを定量す
る。
【０１７０】
本 発 明 の PI3− キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 は 破 骨 細 胞 の 機 能 に 対 し て 阻 害 効 果 を 有 し た 。 非 特 異 的
阻 害 剤 LY294002お よ び ウ ォ ル ト マ ン ニ ン は 共 に 破 骨 細 胞 の 活 性 を 阻 害 し た 。 し か し な が ら
、 本 発 明 の PI3Kδ 阻 害 剤 化 合 物 は よ り 大 き な 効 果 を 有 し 、 い く つ か の 場 合 に お い て は 破 骨
細胞の活性をほとんど活性に阻害した。
【実施例６】
【０１７１】
20
好 塩 基 球 機 能 に お け る PI3Kδ の 役 割 の 特 徴 付 け
好 塩 基 球 機 能 に 対 す る 本 発 明 の 化 合 物 の 効 果 の 評 価 は 、 一 般 に は 、 Miura et al.,J.Imm
unol.,162:4198-206（ 1999） に 記 載 さ れ た 方 法 に 従 っ て 、 慣 用 的 ヒ ス タ ミ ン 放 出 ア ッ セ イ
を 用 い て テ ス ト す る 。 簡 単 に 述 べ れ ば 、 豊 富 化 さ れ た 好 塩 基 球 を 、 0.1nMな い し 1,000nMの
い く つ か の 濃 度 に お い て 、 テ ス ト 化 合 物 と 共 に 37℃ に お い て 10分 間 プ ロ イ ン キ ュ ベ ー ト す
る 。 続 い て 、 ポ リ ク ロ ー ナ ル ヤ ギ 抗 ヒ ト IgE（ 0.1μ g/mL） ま た は fMLPを 加 え 、 さ ら に 30分
間インキュベートする。上清へ放出されたヒスタミンを、自動フルオロメーター技術を用
いて測定する。
【０１７２】
ヒ ス タ ミ ン 放 出 に お け る 用 量 − 依 存 性 現 象 は 、 好 塩 基 球 を 抗 − IgEで 刺 激 し た 場 合 、 本
30
発 明 の 化 合 物 で 観 察 さ れ る 。 ヒ ス タ ミ ン 放 出 の こ の 抑 制 は 1,000nMに お い て 実 質 的 に 100％
で あ っ た 。 本 発 明 の 化 合 物 は 、 好 塩 基 球 を fMLPで 刺 激 し た 場 合 に い ず れ の 効 果 も 誘 導 し な
か っ た 。 比 較 の た め に 、 非 選 択 的 PI3K阻 害 剤 LY294002を 0.1nMお よ び 10,000nMに お い て テ
ス ト し 、 最 高 濃 度 に お け る ヒ ス タ ミ ン 放 出 の 100％ に 近 い 阻 害 を 示 す 。
【０１７３】
こ れ は 、 PI3Kδ 活 性 の 本 発 明 の 阻 害 剤 を 用 い て 、 ア レ ル ギ ー の メ デ ィ エ ー タ ー の 1つ で
あ る ヒ ス タ ミ ン の 放 出 を 抑 制 す る こ と を 示 す 。 種 々 の PI3− キ ナ ー ゼ の 活 性 は 、 多 く の 細
胞型で、蛋白質のトラフィッキング、分泌、およびエキソサイトーシスで必要であるため
、 前 記 し た こ と は 、 肥 満 細 胞 の よ う な 他 の 細 胞 に よ る ヒ ス タ ミ ン 放 出 も ま た PI3− キ ナ ー
ゼδ−選択的阻害剤によって妨害できることを示唆する。
40
【０１７４】
化学合成の実施例
本発明の化合物の具体的非限定的例を以下に掲げる。当該分野においては、合成化学の
一般的原理に従い、保護基を必要な場合に使用できることが理解される。これらの保護基
は、当業者に容易に明らかな塩基性、酸性、または水素分解条件下での合成の最終工程で
除去される。いずれかの化学的機能性の適当な操作および保護を使用することによって、
本 明 細 書 中 に 具 体 的 に 記 載 さ れ な い 構 造 式 （ I） ま た は （ III） の 化 合 物 の 合 成 は 、 ス キ ー
ムに例示した方法、および後に記載される示された合成手法によって達成することができ
る。
【０１７５】
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特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から入手し、さらに精製することな
く 用 い た 。 全 て の 反 応 お よ び ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 分 画 は 、 250mmシ リ カ ゲ ル プ レ ー ト で の
薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ TLC） に よ っ て 分 析 し 、 紫 外 線 （ UV） 光 ま た は ヨ ウ 素 （ I2 ） 染
色で可視化した。生成物および中間体は、典型的には、フラッシュクロマトグラフィーま
たは逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。
【０１７６】
以 下 の 略 語 を 合 成 実 施 例 で 用 い る ： aq（ 水 性 ） 、 h（ 時 間 ） 、 min（ 分 ） 、 sat’ d（ 飽 和
） 、 eq（ 当 量 ） 、 THF（ テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ） 、 RT（ 室 温 ） 、 Et3 N（ ト リ エ チ ル ア ミ ン ）
、 Zn（ 亜 鉛 末 金 属 ） 、 n-BuOH（ n-ブ チ ル ア ル コ ー ル ） 、 n-BuLi（ n-ブ チ ル リ チ ウ ム ） 、 tBuOH（ 第 三 級 ブ チ ル ア ル コ ー ル ） 、 NaCl（ 塩 化 ナ ト リ ウ ム ） 、 MgSO4 （ 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム
10
） 、 BOC（ C（ =O） OtBu） 、 CDCl3 （ ジ ュ ウ テ リ ウ ム 化 ク ロ ロ ホ ル ム ） 、 MtBe（ メ チ ル tertブ チ ル エ ー テ ル ） 、 H2 O（ 水 ） 、 CHCl3 （ ク ロ ロ ホ ル ム ） 、 HCl（ 塩 酸 ） 、 MeOH（ メ タ ノ ー
ル ） 、 NaOH（ 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム ） 、 NaOMe（ ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド ） 、 TFA（ ト リ フ ル オ ロ
酢 酸 ） 、 K2 CO3 （ 炭 酸 カ リ ウ ム ） 、 SOCl2 （ 塩 化 チ オ ニ ル ） 、 CH2 Cl2 （ 塩 化 メ チ レ ン ） 、 Et
OAC（ 酢 酸 エ チ ル ） 、 DMF（ ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ） 、 EtOH（ エ タ ノ ー ル ） 、 DMSO（ ジ メ チ
ル ス ル ホ キ シ ド ） 、 NaHCO3 （ 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム ） 、 TLC（ 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ） 、 H
PLC（ 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ） 、 電 子 ス プ レ イ イ オ ン 化 − 質 量 分 析 （ ESI-MS） ま た
は MS（ ES） 、 HOBT（ ヒ ド ロ キ シ ベ ン ズ ト リ ア ゾ ー ル ） 、 EDC（ エ チ ル ジ エ チ ル ア ミ ノ プ ロ
ピ リ カ ル ボ ジ イ ミ ド ） 、 DIEA（ ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン ） 、 HOAc（ 酢 酸 ） 、 ACCUFLUO
R（ 登 録 商 標 ） NFSi（ N-フ ル オ ロ ビ ス （ フ ェ ニ ル ス ル ホ ニ ル ） ア ミ ン ） お ょ び 他 の 同 様 な
20
標準的略語を本明細書中で用いる。
【実施例７】
【０１７７】
中間体化合物の調製
4-ク ロ ロ -5-フ ル オ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン （ 1）
-78℃ に て 、 THF（ 50mL） 中 の 4-ク ロ ロ -5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン （ 800m
g,3.45ミ リ モ ル ） の 溶 液 を n-BuLi（ ヘ キ サ ン 中 1.6M,2.2eq,7.6ミ リ モ ル ,4.7mL） で 滴 下 処
理 し 、 同 一 温 度 に て 30分 間 攪 拌 し た 。 混 合 物 を THF（ 10mL） 中 の ACCUFLUOR（ 登 録 商 標 ） NF
Si（ 2.0eq,7ミ リ モ ル ,2.2g） の 溶 液 で 処 理 し た 。 反 応 混 合 物 を 室 温 ま で 温 め 、 10時 間 攪 拌
し 、 次 い で 、 濃 縮 乾 固 し た 。 残 渣 を EtOAc（ 100mL） に 溶 解 さ せ 、 水 （ 3× 15mL） お よ び ブ
30
ラ イ ン （ 15mL） で 洗 浄 し 、 Na2 SO4 で 乾 燥 し 、 逆 相 HPLC（ 10× 250mm C18 Lunaカ ラ ム ,4.7mL
/分 ,20分 間 に わ た る 水 中 の 10な い し 90％ ア セ ト ニ ト リ ル ） に よ っ て 精 製 し て 、 中 間 体 化 合
+
物 1を 得 た 。 ESI-MS m/z=172.1（ MH ） 。
【０１７８】
前 記 し た 反 応 お よ び 中 間 体 化 合 物 1を 以 下 に 示 す 。
【０１７９】
【化１２】
40
2-ア ミ ノ -6-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -N-フ ェ ニ ル ベ ン ズ ア ミ ド （ 2）
中 間 体 化 合 物 2は 、 以 下 の 工 程 Aな い し Fに 記 載 さ れ た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０１８０】
6-ニ ト ロ -安 息 香 酸 メ チ ル エ ス テ ル （ 3）
工 程 A： ベ ン ゼ ン 中 の 6-ニ ト ロ − 安 息 香 酸 の 溶 液 を 塩 化 チ オ ニ ル （ 2.5eq） で 処 理 し 、 還
流 下 で 8時 間 攪 拌 し た 。 蒸 発 の 後 に 、 残 渣 を ク ロ ロ ホ ル ム に 溶 解 さ せ 、 次 い で 、 メ タ ノ ー
50
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ル で 処 理 し た 。 還 流 下 で 3時 間 攪 拌 し た 後 、 混 合 物 を 蒸 発 さ せ て 、 化 合 物 3を 得 た 。
【０１８１】
2-ブ ロ モ メ チ ル -6-ニ ト ロ -安 息 香 酸 メ チ ル エ ス テ ル （ 4）
工 程 B:四 塩 化 炭 素 （ 30mL） 中 の 化 合 物 3（ 2g） 、 N-ブ ロ モ ス ク シ ン イ ミ ド （ 1.93g） 、 お
よ び 過 酸 化 ベ ン ゾ イ ル （ 0.124g） の 混 合 物 を 還 流 し た で 一 晩 攪 拌 し た 。 冷 却 後 、 固 体 を 濾
過 し 、 濾 液 を 濃 縮 し て 、 化 合 物 4を 粗 製 黄 色 油 と し て 得 た 。
【０１８２】
2-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 メ チ ル エ ス テ ル （ 5）
工 程 C:DMF（ 22mL） 中 の 化 合 物 4（ 3.5g, 粗 製 物 質 ） 、 モ ル ホ リ ン （ 0.99g） 、 炭 酸 カ リ
ウ ム （ 2.89g） 、 お よ び ヨ ウ 化 カ リ ウ ム （ 1.66g） の 混 合 物 を 室 温 に て 一 晩 攪 拌 し た 。 反 応
10
混 合 物 を 水 （ 30mL） に 注 ぎ 、 酢 酸 エ チ ル （ 3× 30mL） で 抽 出 し た 。 合 わ せ た 有 機 抽 出 物 を
ブ ラ イ ン （ 30mL） で 洗 浄 し 、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し 、 濃 縮 し て 残 渣 と し た 。 粗 製 物 質 を
フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲ ル ,30な い し 50％ 酢 酸 エ チ ル ／ ヘ キ サ ン ） に よ
っ て 精 製 し て 、 化 合 物 5を 黄 色 固 体 と し て 得 た 。
【０１８３】
2-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -6-ニ ト ロ -安 息 香 酸 （ 6）
工 程 D： 水 （ 9mL） 、 メ タ ノ ー ル （ 5mL） お よ び THF（ 45mL） の 混 合 液 中 の 化 合 物 5（ 0.85g
） お よ び NaOH（ 0.304g） の 溶 液 を 還 流 下 で 24時 間 攪 拌 し 、 濃 縮 乾 固 し た 。 残 渣 を 水 に 溶 解
さ せ 、 溶 液 を 0℃ ま で 冷 却 し 、 10％ 硫 酸 水 素 カ リ ウ ム で pH7ま で 調 整 し た 。 混 合 物 を 濃 縮 乾
固し、残渣をメタノールで処理し、濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮して、化合物
20
6を 黄 色 固 体 と し て 得 た 。
【０１８４】
2-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -6-ニ ト ロ -N-フ ェ ニ ル -ベ ン ズ ア ミ ド （ 7）
工 程 E： THF（ 50mL） 中 の 化 合 物 6（ 0.62g, 2.3ミ リ モ ル ） の 溶 液 を 塩 化 チ オ ニ ル （ 0.94m
L） で 処 理 し 、 室 温 に て 4時 間 攪 拌 し 、 蒸 発 乾 固 し た 。 残 渣 を THF（ 50mL） に 溶 解 さ せ 、 ア
ニ リ ン （ 0.58mL,6.4ミ リ モ ル ） お よ び ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン （ 1.12mL,6.4ミ リ モ ル
） で 処 理 し た 。 反 応 混 合 物 を 4時 間 攪 拌 し 、 濃 縮 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 50mL） に 溶 解 さ せ
、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 （ 25mL） お よ び ブ ラ イ ン （ 25mL） で 洗 浄 し 、 硫 酸 ナ ト リ
ウ ム で 乾 燥 し 、 濃 縮 し た 。 次 い で 、 化 合 物 7の 粗 製 残 渣 を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
（ ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 5％ メ タ ノ ー ル ） に よ っ て 精 製 し た 。
30
【０１８５】
2-ア ミ ノ -6-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -N-フ ェ ニ ル -ベ ン ズ ア ミ ド （ 2）
工 程 F： メ タ ノ ー ル （ 35mL） 中 の 化 合 物 7（ 0.3g） お よ び 10％ Pd/C（ 30mg） の 溶 液 を 水 素
（ 1気 圧 ） 下 で 1.5時 間 攪 拌 し た 。 混 合 物 を CELITE（ 登 録 商 標 ） の ベ ッ ド を 通 し て 濾 過 し 、
+
濾 液 を 濃 縮 し て 、 黄 色 固 体 を 生 成 し て 、 中 間 体 化 合 物 2を 得 た 。 ESI-MS m/z=312（ MH ） 。
【０１８６】
工 程 Aな い し Fお よ び 化 合 物 2な い し 7は 以 下 の 反 応 ス キ ー ム に 示 す 。
【０１８７】
(50)
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【化１３】
10
3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ア ミ ン （ 8）
中 間 体 化 合 物 8（ 以 下 に 示 す ） は 、 工 程 Aお よ び Bに 記 載 さ れ た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０１８８】
4-（ 3-ニ ト ロ ベ ン ジ ル ） モ ル ホ リ ン （ 9）
工 程 A： 磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 250mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 1ク ロ ロ メ チ ル -3-ニ ト ロ ベ ン ゼ ン （ 10.0g,58.3ミ リ モ ル ） 、 モ ル ホ リ ン （ 15.0g,175ミ リ モ
20
ル ） お よ び ト ル エ ン （ 75mL） を 充 填 し 、 溶 液 を 2.5時 間 加 熱 還 流 し た 。 反 応 混 合 物 を 雰 囲
気 温 度 ま で 冷 却 し 、 次 い で 、 1N水 酸 化 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 （ 2× 50mL） で 洗 浄 し た 。 水 性 層
を 酢 酸 エ チ ル （ 3× 50mL） で 抽 出 し 、 合 わ せ た 抽 出 物 を 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下
1
で 濃 縮 し て 、 化 合 物 9を 灰 色 が か っ た 白 色 固 体 と し て 得 た 。 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm) 8.2
2 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1H, J =
7.9 Hz), 3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.46 (m, 4H） 。
【０１８９】
3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ア ミ ン （ 8）
工 程 B:磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 250-mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 化
合 物 9（ 12.7g,57.4ミ リ モ ル ） 、 鉄 粉 末 （ 40.0g,71.7ミ リ モ ル ） 、 2N塩 酸 （ 20mL） お よ び
30
エ タ ノ ー ル （ 75mL） を 充 填 し た 。 得 ら れ た 懸 濁 液 を 2時 間 加 熱 還 流 し た 。 こ の 時 点 の 後 、
混 合 物 を 冷 却 し 、 CELITE（ 登 録 商 標 ） 521の パ ッ ド を 通 し て 濾 過 し た 。 濾 液 を 減 圧 下 で 濃
縮 し 、 残 渣 を 水 （ 100mL） で 希 釈 し 、 固 体 炭 酸 カ リ ウ ム で pH10ま で 塩 基 性 化 し た 。 混 合 物
を 酢 酸 エ チ ル （ 3× 75mL） で 抽 出 し 、 合 わ せ た 有 機 抽 出 物 を 無 水 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し
1
、 減 圧 下 で 濃 縮 し て 、 化 合 物 8を 暗 色 粘 性 油 と し て 得 た 。 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm) 7.09
(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (m, 2H) 6.58 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (bs, 2H), 2.4
4 (m, 4H） 。 中 間 体 化 合 物 8を 以 下 に 示 す 。
【０１９０】
【化１４】
40
6-ブ ロ モ -9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル -エ ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン （ 10）
磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 500-mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 6-ブ ロ モ プ リ ン （ 10.4g,52.0ミ リ
モ ル ） 、 炭 酸 カ リ ウ ム （ 21.5g,156ミ リ モ ル ） 、 4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ （ 22.6g） 、 ジ メ
チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 200mL） お よ び 塩 化 2-（ ト リ メ チ ル シ リ ル ） エ ト キ シ メ チ ル （ 13.2g,7
8.0ミ リ モ ル ） を 充 填 し た 。 反 応 混 合 物 を 雰 囲 気 温 度 に て 18時 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 CELITE
（ 登 録 商 標 ） 521の 助 け を 借 り て 濾 過 し た 。 高 真 空 下 で の 濾 液 の 濃 縮 、 続 い て の 、 カ ラ ム
ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 、 57%収 率 の 中 間 体 化 合 物 10を 灰 色 が か っ た 白 色 固 体 と し て 得
1
た 。 融 点 49な い し 52℃ ； H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 3.69
50
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( t , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 9 3 ( t , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 0 . 0 8 ( s , 9 H ) ; m / z = 3 3 0 ( M + H） 。
中 間 体 化 合 物 10を 以 下 に 示 す 。
【０１９１】
【化１５】
2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ -9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ ） メ チ ル -9H-プ リ ン （ 11）
10
中 間 体 化 合 物 11は 中 間 体 化 合 物 10に 関 し て 前 記 し た 方 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 6-ブ ロ モ
プ リ ン の 代 わ り に 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン を 用 い た 。 中 間 体 化 合 物 11を 以 下 に 示 す 。
【０１９２】
【化１６】
2-ジ -tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -6-ブ ロ モ -9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ
20
） メ チ ル -9H-プ リ ン （ 12）
磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 250-mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ し 、 中 間 体 化 合 物 11
（ 11.7g,34.0ミ リ モ ル ） 、 炭 酸 水 素 ジ -tert-ブ チ ル （ 22.2g,102ミ リ モ ル ） 、 DMAP（ 581mg
,4.76ミ リ モ ル ） お よ び 無 水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 150mL） を 充 填 し た 。 反 応 混 合 物 を 雰 囲
気 温 度 に て 18時 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 蒸 発 乾 固 し た 。 得 ら れ た 残 渣 の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ
1
ィ ー に よ り 、 中 間 体 化 合 物 12を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 融 点 93な い し 95℃ ； H NMR (DMSO-d
6
) δ (ppm) 8.99 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.47 (s, 18H),
0.92 (t, 2H, J = 8.2 Hz); m/z = 546 (M+H） 。 中 間 体 化 合 物 12を 以 下 に 示 す 。
【０１９３】
【化１７】
30
6-ク ロ ロ -9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル -エ ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン （ 13）
中 間 体 化 合 物 13は 中 間 体 化 合 物 10に 関 し て 前 記 し た 方 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 6-ブ ロ モ
プ リ ン の 代 わ り に 6-ク ロ ロ プ リ ン を 用 い た 。 中 間 体 化 合 物 13を 以 下 に 示 す 。
【０１９４】
40
【化１８】
一般的手法
本発明の化合物は以下の方法によって調製することができる。さらなる化合物は以下の
方 法 の 1つ を 用 い 、 適 当 な 出 発 物 質 お よ び 試 薬 を 選 択 し て 調 製 さ れ る 。 本 発 明 の 化 合 物 を
合 成 す る た め の 一 般 的 手 法 お よ び 具 体 的 手 法 も ま た こ こ に 引 用 し て 援 用 す る 米 国 特 許 第 6,
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518,277号 に 記 載 さ れ て い る 。
【実施例８】
【０１９５】
化合物の調製
（ 前 記 で 示 し た ） 一 般 式 Iに 従 う 化 合 物 は 、 以 下 に 記 載 し た 例 示 的 合 成 手 法 に 従 っ て 調
製した。
【０１９６】
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -プ ロ ピ ル ］ 3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン （ 14）
化 合 物 （ 14） は 、 以 下 の 工 程 Aな い し Dに 記 載 し た 方 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
10
【０１９７】
2-ア ミ ノ -6-メ チ ル -N-フ ェ ニ ル -ベ ン ズ ア ミ ノ （ 15）
工 程 A:塩 化 チ オ ニ ル （ 14.5mL,198ミ リ モ ル ） を 、 ベ ン ゼ ン （ 250mL） 中 の 2-ア ミ ノ -6-メ
チ ル 安 息 香 酸 （ 10.0g,66.1ミ リ モ ル ） の 溶 液 に 加 え た 。 得 ら れ た 懸 濁 液 を 加 熱 還 流 し 、 一
晩 攪 拌 し た 。 冷 却 の 後 、 反 応 を 真 空 中 で 濃 縮 し 、 得 ら れ た 残 渣 を ク ロ ロ ホ ル ム （ 300mL）
に 溶 解 さ せ た 。 ア ニ リ ン （ 15mL,165ミ リ モ ル ） を 加 え 、 混 合 物 を 加 熱 還 流 し た 。 3時 間 後
、反応を冷却し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィーに付
し 、 粗 製 生 成 物 を イ ソ プ ロ パ ノ ー ル か ら 再 結 晶 し て 、 化 合 物 15を 黄 色 結 晶 性 固 体 と し て 得
た 。 MS（ ES） :m/z 227（ M+H） ,134。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.7
5 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.00
20
(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.98 (b
r. s, 2H), 2.21 (s, 3H） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 15は 以 下 に 示 す 。
【０１９８】
【化１９】
30
［ 1-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） プ ロ ピ ル ］ カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル （ 16）
工 程 B:化 合 物 15（ 1.20g,5.30ミ リ モ ル ） を 、 ト ル エ ン （ 15mL） 中 の 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル （ 2.13g,6.36ミ リ モ ル ） 、
ジ メ チ ル ア ミ ノ ピ リ ジ ン （ 915mg,7.49ミ リ モ ル ） 、 お よ び ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン （
1.10mL,6.36ミ リ モ ル ） と 合 わ せ た 。 混 合 物 を 110℃ ま で 加 熱 し 、 そ の 温 度 で 22時 間 加 熱 し
た。冷却した後、反応をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、キナゾリノン
1
（ 16） を 淡 黄 色 固 体 と し て 得 た 。 MS（ ES） :m/z428（ M+H） 。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 10.26 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.07 (t, 1
H, J = 7.3 Hz) 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H,
J = 7.4 Hz), 4.98 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 16を 以 下 に
示す。
【０１９９】
40
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【化２０】
2-（ 1-ア ミ ノ -プ ロ ピ ル ） -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 17）
10
工 程 C:触 媒 量 の 10%Pd/Cを 、 エ タ ノ ー ル （ 8mL） 中 の 化 合 物 16（ 691mg,1.62ミ リ モ ル ） の
溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（バルーン圧力）下に置き、雰囲気温度にて
一晩攪拌した。反応を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた組成残渣をフラッシュ
ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 遊 離 ア ミ ン 、 化 合 物 17を 淡 黄 色 油 と し て 得 た （ ES
1
） :m/z 294（ M+H） 237。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (t, 1H,J = 7.7 Hz), 7.49
- 7.63（ m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.34 (m, 2H),
4.03 - 4.19
(m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (br. s, 2H), 1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.29
- 1.44 (m, 1H), 0.68 (t, 3H,J = 7.3 Hz） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 17を 以 下 に 示 す
。
【０２００】
20
【化２１】
30
工 程 C（ 別 の 手 法 ） :ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 を 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 の Boc-保 護 ア ミ ン 化 合 物 16
の 溶 液 に 加 え た 。 得 ら れ た 溶 液 を 、 LCMSま た は TLCが 出 発 物 質 の 完 全 な 消 費 を 示 す ま で 、
雰囲気温度にて攪拌した。反応を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
に よ っ て 精 製 し て 、 遊 離 ア ミ ン 17を 得 た 。
【０２０１】
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン （ 14）
工 程 D:化 合 物 17（ 100mg,0.341ミ リ モ ル ） を 、 n-ブ タ ノ ー ル （ 1.0mL） 中 の 6-ブ ロ モ プ リ
ン （ 75mg,0.375ミ リ モ ル ） お よ び ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン （ 65uL,0.375ミ リ モ ル ） と
合 わ せ た 。 反 応 を シ ー ル し 、 120℃ ま で 加 熱 し 、 18時 間 攪 拌 し た 。 溶 液 を 冷 却 し 、 次 い で
、 真 空 中 で 濃 縮 し た 。 得 ら れ た 残 渣 を 分 取 用 HPLCに よ っ て 精 製 し て 、 化 合 物 14を オ リ ー ブ
1
色 固 体 と し て 得 た 。 （ ES） :m/z 412（ M+H） ,206。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 9.06 (br. m, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.45
- 7.62 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.76 - 4.86 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.
98 - 2.11 (m, 1H), 1.76 - 1.94 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J= 7.2 Hz） 。 前 記 し た 反 応 お
よ び 化 合 物 14を 以 下 に 示 す 。
【０２０２】
40
(54)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化２２】
10
2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 18）
化 合 物 18は 、 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け
る 6-ブ ロ モ プ リ ン の 代 わ り に 2-フ ル オ ロ -6-ク ロ ロ プ リ ン を 用 い た 。 ESI-MS m/z 416.1（ M
+
H ） 。 化 合 物 18を 以 下 に 示 す 。
【０２０３】
【化２３】
20
3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 19）
30
化 合 物 19は 、 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る ア ニ リ ン の 代 わ り に 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン を 用 い 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、
+
お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 434.1（ MH ） 。 化 合 物 19を
以下に示す。
【０２０４】
【化２４】
40
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 20）
50
(55)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
化 合 物 20は 、 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト
キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え
、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2
+
-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 449.5（ MH ） 。 化 合 物 20を 以 下 に 示
す。
【０２０５】
【化２５】
10
3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
20
ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 21）
化 合 物 21は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、
別 の 方 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 21
フ ル オ ロ -6-ク ロ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 HNMR (MeOH-d4） : δ 8.22 - 8.17 (m, 1H); 7
.76 - 7.62 (m, 2H); 7.47 - 7.45 (m, 1H); 7.38 - 7.33 (m, 1.2H); 7.30 - 7.17 (m,
1H); 6.88 - 6.75 (m, 1H); 5.30 - 5.27 (m, 0.5H); 5.09 - 5.07 (m, 0.5H); 2.778 (s
, 3H); 1.62 - 1.50 (m, 3H)。 化 合 物 21を 以 下 に 示 す 。
30
【０２０６】
【化２６】
40
3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 22）
化 合 物 22は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、
別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 4+
ク ロ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z433（ MH ） 。 化 合 物 22
50
(56)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
を以下に示す。
【０２０７】
【化２７】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 23）
化 合 物 23は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 427（ M+H
） ,214。 化 合 物 23を 以 下 に 示 す 。
【０２０８】
【化２８】
20
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
30
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 24）
化 合 物 24は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 7-デ ア ザ -6-ク ロ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 411（ M+H
） ,206。 化 合 物 24を 以 下 に 示 す 。
【０２０９】
【化２９】
40
2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 25）
化 合 物 25は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-フ ル オ ロ -6-ク ロ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 430（ M+
50
(57)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
H） ,446。 化 合 物 25を 以 下 に 示 す 。
【０２１０】
【化３０】
10
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン （ 26）
化 合 物 26は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い た が 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ
ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert
-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置
き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 MS（ ES） :m/z 398（ M+H） 。 化
合 物 26を 以 下 に 示 す 。
【０２１１】
20
【化３１】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン （ 27）
化 合 物 27は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン
ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-te
rt-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で
置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え
+
て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 413.1（ MH ） 。 化 合 物 27を 以 下 に
示す。
【０２１２】
【化３２】
40
2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル
50
(58)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 28）
化 合 物 28は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 3-ベ ン ジ ル オ キ シ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ
リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 MS
（ ES） :m/z 504（ M+H） ,396,261。 化 合 物 28を 以 下 に 示 す 。
【０２１３】
【化３３】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ベ ン ジ ル オ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3
-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 29）
20
化 合 物 29は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 3-ベ ン ジ ル オ キ シ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ
リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 D
に お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z
519（ M+H） ,441, 261。 化 合 物 29は 以 下 に 示 す 。
【０２１４】
【化３４】
30
2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 30）
化 合 物 30は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 3-ベ ン ジ ル オ キ シ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ
リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 D
に お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 4-ク ロ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た
。 MS（ ES） :m/z 503（ M+H） ,395。 化 合 物 30を 以 下 に 示 す 。
【０２１５】
40
(59)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化３５】
10
2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル
-3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 31）
化 合 物 31は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い た が 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ
ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 3-ベ ン
ジ ル オ キ シ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-フ ル オ ロ -6-ク ロ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 522（ M+
H） ,414, 261。 化 合 物 31を 以 下 に 示 す 。
【０２１６】
【化３６】
20
3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
30
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 32）
化 合 物 32は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 以 下 の 変 形 を 行
っ た :工 程 Aに お け る ア ニ リ ン に 代 え て 4-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て
2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル
+
で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 416.1（ MH ）
。 化 合 物 32を 以 下 に 示 す 。
【０２１７】
【化３７】
40
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 4-フ ル オ ロ ー フ ェ ニ ル ） -
50
(60)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 33）
化 合 物 33は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 4-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ
+
ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 431.1（ MH ） 。 化 合 物 33を 以 下 に 示 す 。
【０２１８】
【化３８】
10
3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
20
-5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 34）
化 合 物 34は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 4-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6− ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-フ ル
+
オ ロ -6-ク ロ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 434.1（ MH ） 。 化 合 物 34を 以 下 に 示 す 。
【０２１９】
【化３９】
30
3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル ー 2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ
ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 35）
化 合 物 35は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 4-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お い て 6− ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 4-ク ロ
+
ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 415.1（ MH ） 。 化 合 物 35を
以下に示す。
【０２２０】
40
(61)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化４０】
10
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 36）
化 合 物 36は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 Aに お け る ア ニ
リ ン に 代 え て 4-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ
ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法
（ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6− ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 4-ク ロ ロ -7
+
H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 397（ MH ） 。 化 合 物 36を 以 下 に
示す。
20
【０２２１】
【化４１】
30
3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 37）
化 合 物 37は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ
1
び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 HNMR (dmso-d6） : 8.30 - 8.28 (m, 2H); 7
.70 - 7.49 (m, 3H); 7.44-7.30 (m, 4H); 4.91 - 4.88 (m, 1H); 2.72 - 2.68 (m, 3h);
1.50 - 1.48 (m, 3H） 。 化 合 物 37は 以 下 に 示 す 。
【０２２２】
40
(62)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化４２】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 38）
化 合 物 38は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6− ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ
1
ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 H NMR (dmso-d6） : 8.16 - 8.12 (m, 1H); 7.74 - 7.
69 (m, 1H); 7.62 - 7.53 (m, 2H); 7.46 - 7.12 (m, 6H); 4.96 (bs, 1H); 2.74 - 2.67
20
(m, 3H); 1.47 - 1.45 (m, 3H） 。 化 合 物 38を 以 下 に 示 す 。
【０２２３】
【化４３】
30
3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 39）
化 合 物 39は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6− ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 4-ク ロ
+
ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 415.1（ MH ） 。 化 合 物 39を
以下に示す。
【０２２４】
40
(63)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化４４】
10
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ） -ピ ロ リ ジ ン -2-イ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン （ 40）
化 合 物 40は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て ピ ロ リ ジ ン -1,2-ジ カ ル ボ ン 酸 1-tert-ブ チ ル エ ス テ ル 2-（ 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1イ ル ） エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 MS（ ES） :m
/z 424（ M＋ H), 212。 化 合 物 40を 以 下 に 示 す 。
【０２２５】
【化４５】
20
2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 41）
30
エ タ ノ ー ル （ 2.5mL） 中 の 化 合 物 28（ 60mg,0.097ミ リ モ ル ） 、 Pd（ OH） 2 （ 触 媒 量 ） 、 お
よ び Na2 CO3 水 溶 液 （ 0.5mL） の 懸 濁 液 を 45psiに お い て 14日 間 水 素 化 し た 。 混 合 物 を 濾 過 し
て 、 溶 媒 を 除 去 し 、 得 ら れ た 濾 液 を HPLCに よ っ て 精 製 し て 、 生 成 物 41を 白 色 固 体 と し て 得
た 。 MS（ ES） :m/z 414（ M+H） ,396,261。 化 合 物 41を 以 下 に 示 す 。
【０２２６】
【化４６】
40
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン （ 42）
化 合 物 42は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
50
(64)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
て tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -フ ェ ニ ル -酢 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 MS（ ES） :m/z 460（ M+
H), 325。 化 合 物 42を 以 下 に 示 す 。
【０２２７】
【化４７】
10
2-［ （ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 43）
化 合 物 43は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -フ ェ ニ ル -酢 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
20
テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ
プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 475（ M+H） 。 化 合
物 43を 以 下 に 示 す 。
【０２２８】
【化４８】
30
2-［ （ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 44）
化 合 物 44は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -フ ェ ニ ル -酢 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ
プ リ ン に 代 え て 2-フ ル オ ロ -6-ク ロ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 478（ M+H） ,325
。 化 合 物 44を 以 下 に 示 す 。
【０２２９】
40
(65)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化４９】
10
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ）
-メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 45）
化 合 物 45は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -フ ェ ニ ル -酢 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ
プ リ ン に 代 え て 4-ク ロ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 45
9（ M+H） ,230。 化 合 物 45を 以 下 に 示 す 。
【０２３０】
20
【化５０】
30
5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン （ 46）
化 合 物 46は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い た が 、 工 程 Aに お け る 2-ア ミ ノ 4-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-フ ル オ ロ -安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て
2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ
ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS (ES） :m/z 402.3
（ MH
＋
） 。 化 合 物 46を 以 下 に 示 す 。
【０２３１】
40
(66)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化５１】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 47）
化 合 物 47は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-フ ル オ ロ -安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工 程 Bに
お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル
に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ
ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6+
ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 417.2（ MH ）
。 化 合 物 47を 以 下 に 示 す 。
20
【０２３２】
【化５２】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン （ 48）
化 合 物 48は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お
け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に
代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル
エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ
ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 433（ M＋ H） ,
177。 化 合 物 48は 以 下 に 示 す 。
【０２３３】
40
(67)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化５３】
10
［ 5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -5-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル （ 49）
化 合 物 49は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 6-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -ヘ キ サ ン 酸 2,5
-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程
+
Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 289（ MH ） 。 化 合 物 49を 以 下 に 示 す 。
【０２３４】
【化５４】
20
30
［ 5-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル （ 50）
化 合 物 50は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 6-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -ヘ キ サ ン 酸 2,5
-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用
い 、 お よ び 工 程 Dに お い て 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た
+
。 ESI-MS m/z 604（ MH ） 。 化 合 物 50を 以 下 に 示 す 。
【０２３５】
【化５５】
40
50
(68)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
［ 4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -4-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル （ 51）
化 合 物 51は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 6-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -ペ ン タ ン 酸 2,5
-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程
+
Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 575 (MH ） 。 化 合 物 51を 以 下 に 示 す 。
【０２３６】
【化５６】
10
［ 4-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-
20
ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル （ 52）
化 合 物 52は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 6-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -ペ ン タ ン 酸 2,5
-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用
い 、 お よ び 工 程 Dに お い て 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た
+
。 ESI-MS m/z 590（ MH ） 。 化 合 物 52を 以 下 に 示 す 。
【０２３７】
【化５７】
30
3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 53
）
化 合 物 53は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て ア ン ト ラ ニ ル 酸 で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ
ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert
-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置
き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 MS (ES） :m/z 384.1（ M+H） 。
化 合 物 53を 以 下 に 示 す 。
【０２３８】
40
(69)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化５８】
10
2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ） （ 54）
エ タ ノ ー ル （ 2mL） 中 の 化 合 物 49（ 28.5mg） お よ び 炭 素 上 の パ ラ ジ ウ ム （ 10mg,10%Pd）
の 混 合 物 を 水 素 （ 40psi） と 共 に 48時 間 振 盪 し た 。 混 合 物 を CELITE（ 登 録 商 標 ） を 通 し て
+
濾 過 し 、 濾 液 を 濃 縮 し て 、 生 成 物 54を 得 た 。 ESI-MS m/z 455（ MH ） 。 化 合 物 54を 以 下 に
示す。
【０２３９】
【化５９】
20
2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ
30
ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 55）
化 合 物 55は 化 合 物 54に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 化 合 物 49に 代 え
+
て 化 合 物 50で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 470（ MH ） 。 化 合 物 55を 以 下 に 示 す 。
【０２４０】
【化６０】
40
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ）
-5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 56）
化 合 物 56は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ メ チ ル ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ
50
(70)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別
の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア
+
ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 441（ MH ） 。 化 合 物 56を 以 下 に 示 す 。
【０２４１】
【化６１】
10
3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 57）
化 合 物 57は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ メ チ ル ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ
20
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お
+
よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 426（ MH ） 。 化 合 物 57を 以 下
に示す。
【０２４２】
【化６２】
30
5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 58）
化 合 物 58は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 の 工 程 B、 C、 お よ び Dを 用 い て 調 製 し
た が 、 工 程 Bに お け る 工 程 Aの 生 成 物 に 代 え て 中 間 体 化 合 物 2で 置 き 換 え （ 工 程 Aは か く し て
必 要 な か っ た ） 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ
ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 C
+
で 用 い た 。 ESI-MS m/z 483（ MH ） 。 化 合 物 58を 以 下 に 示 す 。
【０２４３】
40
(71)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化６３】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3
-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 59）
化 合 物 59は 化 合 物 58に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 498（ MH ）
。 化 合 物 59を 以 下 に 示 す 。
【０２４４】
【化６４】
20
30
2-［ 4-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 60）
化 合 物 60は 化 合 物 54に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 化 合 物 49に 代 え
+
て 化 合 物 52で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 456（ MH ） 。 化 合 物 60を 以 下 に 示 す 。
【０２４５】
【化６５】
40
6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン （ 61）
化 合 物 61は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -5-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -5-フ ル オ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お
け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に
50
(72)
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代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル
エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 402(M
+
H ） 。 化 合 物 61を 以 下 に 示 す 。
【０２４６】
【化６６】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 62）
化 合 物 62は 化 合 物 61に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 417（ MH ）
。 化 合 物 62を 以 下 に 示 す 。
20
【０２４７】
【化６７】
30
2-［ 2-tert-ブ ト キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 63）
化 合 物 63は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 6
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -3-tert-ブ ト キ シ -プ ロ ピ オ ン
酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） : m/z 470（ M＋ H） ,
396,261。 化 合 物 63を 以 下 に 示 す 。
【０２４８】
【化６８】
40
50
(73)
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3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 64）
化 合 物 64は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て m-ト ル イ ジ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル
ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の
1
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 H NMR (dmso-d6） : 8.41 - 8.36 (m, 2H); 7.71 7.66 (m, 1H); 7.53 - 7.51 (m, 5H); 4.97 (m, 1H); 2.72 (s, 3H); 2.39 (s, 1.5H);
2.09 (s, 1.5H); 1.50 - 1.48 (m, 3H） 。 化 合 物 64を 以 下 に 示 す 。
【０２４９】
10
【化６９】
20
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 65）
化 合 物 65は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て m-ト ル イ ジ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル
ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （
TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ
1
ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 H NMR (dmso） : 8.94 - 8.92 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.75
- 7.68 (m, 1H); 7.58 - 7.51 (m, 1H); 5.07 - 4.96 (m, 1H); 2.79 - 2.73 (m, 3H); 2
30
.40 (s, 1.5H); 1.91 (s, 1.5H); 1.48 - 1.43 (m, 3H） 。 化 合 物 65を 以 下 に 示 す 。
【０２５０】
【化７０】
40
3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 66）
化 合 物 66は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 3-ク ロ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ
ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手
1
法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 H NMR (dmso-d6） : 8.40 - 8.31 (m, 2H); 7.73 - 7
.66 (m, 1H); 7.55 - 7.32 (m, 6H); 5.04 - 4.86 (m, 1H); 2.72 (s, 3H); 1.52 - 1.50
50
(74)
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(m, 3H） 。 化 合 物 66を 以 下 に 示 す 。
【０２５１】
【化７１】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 67）
化 合 物 67は 化 合 物 66に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 447.2（ MH
+
） 。 化 合 物 67を 以 下 に 示 す 。
【０２５２】
【化７２】
20
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ヒ ド ロ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ
ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 68）
化 合 物 68は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -3-tert-ブ ト キ シ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ
リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ
ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 次 い で 、 得 ら れ た 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -2-tert-ブ ト キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン を ト リ
フ ル オ ロ 酢 酸 に 溶 解 さ せ 、 雰 囲 気 温 度 に て 5時 間 攪 拌 し た 。 LCに よ る 精 製 に よ り 、 生 成 物 6
8を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 MS (ES） :m/z 429（ M+H), 215,206,151。 化 合 物 68を 以 下 に 示 す
。
【０２５３】
40
(75)
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【化７３】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 69）
化 合 物 69は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の
手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ
+
ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 417.1（ MH ） 。 化 合 物 69を 以 下 に 示 す 。
【０２５４】
20
【化７４】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 70）
化 合 物 70は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、
別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2+
ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 435.1（ MH ） 。 化 合 物 70を 以 下 に 示 す
。
【０２５５】
40
(76)
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【化７５】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 71）
化 合 物 71は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -5-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -5-フ ル オ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び 工
程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z
+
431（ MH ） 。 化 合 物 71を 以 下 に 示 す 。
【０２５６】
【化７６】
20
5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
30
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 72）
化 合 物 72は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び ア ニ
リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ
ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別
+
の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 436.1（ MH ） 。 化 合 物 72を 以 下 に 示
す。
【０２５７】
【化７７】
40
50
(77)
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2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ
ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 73）
化 合 物 73は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び ア ニ
リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ
ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法
（ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6+
ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 451.1（ MH ） 。 化 合 物 73を 以 下 に 示 す 。
【０２５８】
10
【化７８】
20
3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 74）
化 合 物 74は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
化 合 物 15に 代 え て 2-ア ミ ノ -N-フ ェ ニ ル -6-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -ベ ン ズ ア ミ ド で 置 き 換 え
、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ
ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ
ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 用 い た 。 NS（ ES） :m/z 452（
M+H） 。 化 合 物 74を 以 下 に 示 す 。
【０２５９】
30
【化７９】
40
THF（ 40mL） 中 の 2-ア ミ ノ -6-（ ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ） -安 息 香 酸 3水 和 物 （ 1.0g,4.0ミ リ
モ ル ,1.3eq.） お よ び ポ リ ス チ レ ン -カ ル ボ ジ イ ミ ド （ 3.6g,1.1-1.7eq.） の 懸 濁 液 に ア ニ
リ ン （ 1.0eq.） を 添 加 す る こ と に よ っ て 、 2-ア ミ ノ -N-フ ェ ニ ル -6-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ベ ン ズ ア ミ ド を 調 製 し た 。 反 応 を 雰 囲 気 温 度 に て 18時 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 濾 過 し た 。 濾 液
を 真 空 中 で 濃 縮 し 、 フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 2-ア ミ ノ -N-フ ェ
ニ ル -6-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -ベ ン ズ ア ミ ド を 黄 色 固 体 と し て 得 た 。
【０２６０】
3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 75）
50
(78)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
化 合 物 75は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
+
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 448（ MH ） 。 化 合
物 75を 以 下 に 示 す 。
【０２６１】
【化８０】
10
3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 76）
化 合 物 76は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ
20
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、
+
お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 434.1（ MH ） 。 化 合 物 76を
以下に示す。
【０２６２】
【化８１】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ
ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 77）
化 合 物 77は 化 合 物 75に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 463（ MH ）
。 化 合 物 77を 以 下 に 示 す 。
【０２６３】
40
(79)
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【化８２】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 78）
化 合 物 78は 化 合 物 76に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 449（ MH ）
。 化 合 物 78を 以 下 に 示 す 。
【０２６４】
【化８３】
20
30
3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 79）
化 合 物 79は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 1に お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 3,5-ジ ク ロ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お
+
よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 467（ MH ） 。 化 合 物 79を 以 下
に示す。
【０２６５】
(80)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化８４】
10
3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 80）
化 合 物 80は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ ク ロ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ
カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お
+
よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 467（ MH ） 。 化 合 物 80を 以 下
に示す。
20
【０２６６】
【化８５】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ）
-5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 81）
化 合 物 81は 化 合 物 80に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 482（ MH ）
。 化 合 物 81は 以 下 に 示 す 。
【０２６７】
(81)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化８６】
10
5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン （ 82）
化 合 物 82は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ -安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お
け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に
代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル
エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 432（
+
MH ） 。 化 合 物 82を 以 下 に 示 す 。
20
【０２６８】
【化８７】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 83）
化 合 物 83は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 447（ MH ）
。 化 合 物 83を 以 下 に 示 す 。
【０２６９】
【化８８】
40
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-
50
(82)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
オ ン （ 84）
化 合 物 84は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -ペ ン タ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） : m/z 426（ M＋ H） ,213。 化 合 物 84を 以 下 に 示 す 。
【０２７０】
【化８９】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン （ 85）
化 合 物 85は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
20
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -ペ ン タ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン
で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 441（ M+H） ,221。 化 合 物 85を 以 下 に 示 す 。
【０２７１】
【化９０】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ）
-5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 86）
化 合 物 86は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 482（ MH ）
。 化 合 物 86を 以 下 に 示 す 。
【０２７２】
40
(83)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化９１】
10
5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 87）
化 合 物 87は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 中 間 体 化 合 物 8で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル
ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程
+
Cに お い て 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 用 い た 。 ESI-MS m/z 497（ MH ） 。 化 合 物 87を 以 下 に
示す。
20
【０２７３】
【化９２】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 88）
化 合 物 88は 化 合 物 87に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 498（ MH ）
。 化 合 物 88を 以 下 に 示 す 。
【０２７４】
【化９３】
40
2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-メ チ ル -
50
(84)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 89）
化 合 物 89は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ
プ リ ン に 代 え て （ J.Med.Chem.1988,31,2086-2092に お け る よ う に 調 製 し た ） 4-ク ロ ロ -5+
ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 411.1（ MH ） 。 化 合 物
89を 以 下 に 示 す 。
【０２７５】
【化９４】
10
20
5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 90）
化 合 物 90は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ
プ リ ン に 代 え て （ J.Med.Chem.1990,33,1984-1992に お け る よ う に 調 製 さ れ た ） 4-ク ロ ロ -5
+
-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 411.1（ MH ） 。 化 合
物 90を 以 下 に 示 す 。
【０２７６】
30
【化９５】
40
2-［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ
ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 91）
化 合 91は 、 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Bに お け る 2
-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え
て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え 、 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い 、 お よ び 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て
+
、 中 間 体 化 合 物 1で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 415.1（ MH ） 。 化 合 物 91を 以 下 に 示 す 。
【０２７７】
(85)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化９６】
10
2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン （ 92）
化 合 物 92は 、 ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 を 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 の 2-［ 2-tert-ブ ト キ シ -1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン の 溶 液 に 加 え る こ と
に よ っ て 調 製 し た 。 反 応 を 雰 囲 気 温 度 に て 18時 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 真 空 中 で 濃 縮 し た 。 LC
に よ る 精 製 に よ り 、 生 成 物 を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 MS（ ES） :m/z 400（ M+H), 382, 200,
136。 化 合 物 92を 以 下 に 示 す 。
【０２７８】
【化９７】
20
2-［ 2-［ tert-ブ ト キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
30
ゾ リ ン -4-オ ン は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 で 記 載 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 A
に お け る 2-ア ミ ノ -6-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工
程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ
ス テ ル で 置 き 換 え 、 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -3-tert-ブ ト キ シ -プ ロ ピ オ ン 酸 2
,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Cで 用 い た 条 件 は 、 ベ ン
ジ ル 保 護 基 お よ び A-環 ク ロ ロ 置 換 基 を 共 に 除 去 し た 。
【０２７９】
3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 93）
化 合 物 93は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
+
ア ニ リ ン に 代 え て 3,5-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 448（ MH ） 。 化 合
物 93を 以 下 に 示 す 。
【０２８０】
40
(86)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化９８】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ
ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 94） 。
【０２８１】
化 合 物 94は 化 合 物 90に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
+
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 463（ MH ）
。 化 合 物 94を 以 下 に 示 す 。
【０２８２】
【化９９】
20
30
3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 95）
化 合 物 95は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て ア ン ト ラ ニ ル 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び ア ニ リ ン に 代 え て
3,5-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ
酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 、 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア
ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法
+
（ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 420（ MH ） 。 化 合 物 95を 以 下 に 示 す 。
【０２８３】
40
(87)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１００】
10
2-［ 1-（ 5-プ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 96）
化 合 物 96は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る ア ニ
リ ン に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ
ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 、 2-tert-ブ ト キ シ カ ル
ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び
+
別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 494 (MH ） 。 化 合 物 96を 以 下 に 示
す。
20
【０２８４】
【化１０１】
30
3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ
ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 97）
化 合 物 97は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
ア ニ リ ン に 代 え て 、 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ
ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 、 2-tert-ブ ト キ
シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン 1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、
+
お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/z 429（ MH ） 。 化 合 物 97を 以
下に示す。
【０２８５】
40
(88)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１０２】
10
3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン （ 98
）
化 合 物 98は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る 2
-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て ア ン ト ラ ニ ル 酸 で 置 き 換 え た 。 ES（ MS） :m/z 398（ M
+H） ,199。 化 合 物 98を 以 下 に 示 す 。
【０２８６】
【化１０３】
20
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 99）
化 合 物 99は 化 合 物 95に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Dに お け る 6
-ブ ロ モ プ ノ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-（ MS) m/z 435（ MH
30
+
） 。 化 合 物 99を 以 下 に 示 す 。
【０２８７】
【化１０４】
40
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン （ 100）
化 合 物 100は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
2-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て ア ン ト ラ ニ ル 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Dに お け る 6
50
(89)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 MS（ ES） :m/z 413（ M
+ H
） ,207。 化 合 物 100を 以 下 に 示 す 。
【０２８８】
【化１０５】
10
6,7-ジ フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン （ 101）
化 合 物 101は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
2-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -4,5-ジ フ ル オ ロ -安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 工
程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ
ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ ピ ロ リ ジ ン
20
-1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た 。 ESI-MS m/
+
z 420（ MH ） 。 化 合 物 101を 以 下 に 示 す 。
【０２８９】
【化１０６】
30
6-フ ル オ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 102）
化 合 物 102は 化 合 物 14に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け る
2-ア ミ ノ -6-メ チ ル -安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -5-フ ル オ ロ -安 息 香 酸 ア ン ト ラ ニ ル 酸 で 置
き 換 え 、 工 程 Bに お け る 2-ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン
-1-イ ル エ ス テ ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ
ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 別 の 手 法 （ TFA脱 保 護 ） を 工 程 Cで 用 い た
+
。 ESI-MS m/z 420（ MH ） 。 化 合 物 102を 以 下 に 示 す 。
【０２９０】
40
(90)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１０７】
10
2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 103）
化 合 物 103は 以 下 の 工 程 Aな い し Dに 従 っ て 調 製 し た 。
【０２９１】
［ 4-ア ミ ノ -1-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 104）
工 程 A:磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 10mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ し 、 炭 素 上 の 10
%パ ラ ジ ウ ム （ 30mg,50%wet） を 充 填 し た 。 次 い で 、 エ タ ノ ー ル （ 2mL） 中 の ［ 4-ベ ン ジ ル
オ キ シ カ ル ボ ア ミ ノ -1-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ
20
ル ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 化 合 物 51に つ い て の 手 法 の 工 程 Bか ら
の 生 成 物 ） （ 100mg,0.18ミ リ モ ル ） の 溶 液 、 お よ び ポ リ メ チ ル ヒ ド ロ シ ロ キ サ ン （ 130mg
） を 順 次 加 え た 。 反 応 混 合 物 を 50℃ に て 3時 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 室 温 ま で 冷 却 し た 。 混 合
物 を CELITE（ 登 録 商 標 ） の パ ッ ド を 通 し て 濾 過 し 、 濾 液 を 蒸 発 乾 固 し た 。 カ ラ ム ク ロ マ ト
グ ラ フ ィ ー に よ る 得 ら れ た 粗 生 成 物 の 引 き 続 い て の 精 製 に よ り 、 62%収 率 の 化 合 物 101を 白
1
色 固 体 と し て 得 た 。 H NMR (CD3 OD) δ 7.55 - 7.69 (m, 5H), 7.33 - 7.49 (m, 2H), 7.
30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 1.72 1.88 (m, 1H), 1.57 - 1.79 (m, 1H), 1.13 - 1.55 (m, 4H), 1.40 (s, 9H） 。 前 記 し た
反 応 お よ び 化 合 物 104を 以 下 に 示 す 。
【０２９２】
30
【化１０８】
［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2イ ル ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 105）
40
工 程 B:磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 10mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ を 窒 素 で パ ー ジ し 、 次 い で 、 化
合 物 104（ 100mg,0.24ミ リ モ ル ） お よ び 1,2-ジ ク ロ ロ エ タ ン （ 2mL） を 充 填 し た 。 ア セ ト ア
ル デ ヒ ド （ 42mg,0.85ミ リ モ ル ） お よ び ト リ ア セ ト キ シ ホ ウ 水 素 化 ナ ト リ ウ ム （ 400mg,1.9
0ミ リ モ ル ） を 順 次 加 え た 。 反 応 混 合 物 を 雰 囲 気 温 度 に て 18時 間 攪 拌 し 、 蒸 発 乾 固 し 、 得
ら れ た 残 渣 を メ タ ノ ー ル （ 20mL） に 溶 解 さ せ た 。 メ タ ノ ー ル 溶 液 を 炭 素 上 の 10%パ ラ ジ ウ
ム （ 5mg,50%wet） で 処 理 し 、 30分 間 攪 拌 し 、 蒸 発 乾 固 し 、 10%炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液 （ 20mL
） お よ び 塩 化 メ チ レ ン （ 20mL） の 間 に 分 配 し た 。 有 機 層 を 分 離 し 、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥
し た 。 有 機 層 の 濾 過 、 続 い て の 濃 縮 に よ り 、 化 合 物 105が 黄 色 油 と し て 得 ら れ 、 こ れ を さ
1
ら に 精 製 す る こ と な く 用 い た 。 H NMR (CDCl3 ) δ 7.51 - 7.63 (m, 5H), 7.41 (d, 1H,
J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.15Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.10 (d, 1H, J
50
(91)
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= 8.8 Hz), 4.38 - 4.52 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 - 2.50 (m, 4H), 2.08 - 2.27 (
m, 2H), 1.47 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (s, 9H, 1.25 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (t, 6H, J =
+
7.2 Hz); ESI-MS m/z = 479 (MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 105を 以 下 に 示 す 。
【０２９３】
【化１０９】
10
2-（ 1-ア ミ ノ -4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -ブ チ ル ） -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン （ 106）
化 合 物 14の 調 製 （ お よ び 、 特 別 に は 、 化 合 物 17の 調 製 ） に 関 し て 前 記 し た 別 の 脱 保 護 手
法 を 用 い て 、 化 合 物 105を 脱 保 護 し た 。 反 応 お よ び 化 合 物 106を 以 下 に 示 す 。
【０２９４】
【化１１０】
20
2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 103）
次 い で 、 化 合 物 106を 遊 離 ア ミ ン と し て 用 い た 以 外 は 、 化 合 物 14に つ い て の 手 法 の 工 程 D
+
で 前 記 し た 一 般 的 手 法 に 従 っ て 化 合 物 103を 調 製 し た 。 ESI-MS m/z 497（ MH ） 。 反 応 お よ
び 化 合 物 103を 以 下 に 示 す 。
【０２９５】
【化１１１】
30
【実施例９】
【０２９６】
化合物の調製
（ 前 記 で 示 し た ） 一 般 式 IIを 有 す る キ ラ ル 化 合 物 を 含 め た 、 （ 前 記 で 示 し た ） 一 般 式 I
に 従 う 化 合 物 を 、 以 下 に 示 す 合 成 ス キ ー ム の 工 程 Aな い し Eに 従 っ て 調 製 し た 。
【０２９７】
40
(92)
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【化１１２】
10
20
30
（ S） -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 107）
そ の 構 造 を 以 下 に 示 す 化 合 物 107に つ い て の 合 成 手 法 を 提 供 す る 以 下 の 工 程 Aな い し Eを
用 い る 式 Iに 従 う 化 合 物 の 合 成 を ま ず 例 示 す る 。
【０２９８】
【化１１３】
40
2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ -N-フ ェ ニ ル -ベ ン ズ ア ミ ド （ 108）
工 程 A:ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 600mL） 中 の 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 （ 100g,0.54モ ル ）
お よ び ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 5mL） の 溶 液 を 、 30分 間 に わ た っ て 、 塩 化 オ キ サ リ ル （ ジ
50
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ク ロ ロ メ タ ン 中 2M,410mL,0.8モ ル ,1.5eq） で 滴 下 処 理 し た 。 室 温 で 2時 間 攪 拌 し た 後 、 反
応をいくらか固体が存在するオレンジ色シロップとなるまで濃縮した。シロップを乾燥し
た ジ オ キ サ ン （ 80mL） に 溶 解 さ せ 、 6℃ に て 、 ジ オ キ サ ン （ 250mL） お よ び 水 （ 250mL） の
混 合 液 中 の ア ニ リ ン （ 49mL,0.54モ ル ,1eq） お よ び 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム （ 90g,1,08モ ル ,2e
q） の 懸 濁 液 に ゆ っ く り と 加 え た 。 添 加 の 最 後 に 温 度 は 27℃ に 到 達 し た 。 30分 後 に 、 反 応
混 合 物 を 水 （ 1.2L） で 処 理 し た 。 沈 殿 を 真 空 濾 過 に よ っ て 集 め 、 水 （ 300mL） で 洗 浄 し 、
炉 中 で 風 乾 し 、 真 空 中 で 50℃ に て 24時 間 乾 燥 し て 、 灰 色 が か っ た 白 色 固 体 生 成 物 （ 139g,9
1
9%） を 得 た 。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
, 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15
+
(t, J = 7.4 Hz, 1H), ESI-MS m/z 261 (MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 108を 以 下 に
10
示す。
【０２９９】
【化１１４】
20
（ S） -［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ -ベ ン ゾ イ ル ） -フ ェ ニ ル -ア ミ ノ カ ル ボ ニ ル ］ -プ ロ
ピ ル -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 109）
工 程 B:塩 化 チ オ ニ ル （ 256mL,2.5モ ル ,5eq） 中 の 化 合 物 108（ 0.5モ ル ） お よ び ジ メ チ ル
ホ ル ム ア ミ ド （ 5mL） の 懸 濁 液 を 85℃ に て 5時 間 攪 拌 し た 。 反 応 混 合 物 を 真 空 中 で 茶 色 シ ロ
ッ プ ま で 濃 縮 し た 。 シ ロ ッ プ を ジ ク ロ ロ メ チ ン （ 200mL） に 溶 解 さ せ 、 10℃ に て 、 ジ ク ロ
ロ メ タ ン （ 600mL） 中 の N-BOC-N-2-ア ミ ノ 酪 酸 （ 112g,0.55モ ル ,1.1eq） お よ び ト リ エ チ ル
ア ミ ン （ 77mL,0.55モ ル ,1.1eq） の 溶 液 に ゆ っ く り と 加 え た 。 室 温 に て 3時 間 攪 拌 し た 後 、
塩 を 濾 過 に よ っ て 除 去 し 、 溶 液 を 100mLの 水 、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 、 水 、 5%ク エ ン 酸
30
、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、赤色シロ
ッ プ と な る ま で 濃 縮 し た 。 該 シ ロ ッ プ を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 450mL） に 溶 解 さ せ 、 ヘ キ サ ン /
酢 酸 エ チ ル （ 10%,8L;15%,8L;20%,8L;25%,4L） で 溶 出 す る シ リ カ ゲ ル プ ラ グ （ 15× 22cm,4L
乾 燥 シ リ カ ） 上 の フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 化 合 物 109を 灰 色 が
1
か っ た 固 体 （ 147g,66%） と し て 得 た 。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.84 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78- 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.40
- 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 (broad s, 1H), 1.75 - 1.30 (m, 2H
+
), 1.34 (s, 9H), 0.93 (broad s, 3H） . ESI-MS m/z 446.3 (MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ
び 化 合 物 109を 以 下 に 示 す 。
【０３００】
40
【化１１５】
S） -［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -プ ロ
50
(94)
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ピ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 110）
工 程 C:酢 酸 （ 500mL） 中 の 化 合 物 109（ 125ミ リ モ ル ,1eq） の 溶 液 を 、 3回 に 分 け て 加 え た
亜 鉛 末 （ 48.4g,740ミ リ モ ル ,6eq） で 処 理 し 、 反 応 混 合 物 を 添 加 の 間 に 35℃ 未 満 ま で 冷 却
し た 。 雰 囲 気 温 度 に て 2時 間 攪 拌 し た 後 、 固 体 を 真 空 濾 過 に よ っ て 濾 過 し 、 酢 酸 （ 50mL）
で 洗 浄 し た 。 濾 液 を 真 空 中 で 濃 縮 し 、 EtOAc（ 400mL） に 溶 解 さ せ 、 水 （ 300mL） で 洗 浄 し
、 水 層 を EtOAc（ 300mL） で 抽 出 し た 。 合 わ せ た 有 機 層 を 水 （ 200mL） 、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト
リ ウ ム （ 2× 200mL） 、 飽 和 NaCl（ 100mL） で 洗 浄 し 、 MgSO4 で 乾 燥 し 、 シ ロ ッ プ と な る ま で
濃 縮 し た 。 該 シ ロ ッ プ を ト ル エ ン （ 200mL） に 溶 解 さ せ 、 ヘ キ サ ン /酢 酸 エ チ ル （ 10%,4L;1
5%,4L;17.5%,8L;25%,4L） で 溶 出 さ せ る シ リ カ ゲ ル プ ラ グ （ 13× 15cm,2L乾 燥 シ リ カ ） 上 の
フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 化 合 物 110を 灰 色 が か っ た 白 色 フ ォ ー
10
1
ム 状 固 体 （ 33.6g,69%） と し て 得 た 。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (td, J = 8.2,
5.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 5H), 7.39 (broad d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =
8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H),
1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H） 。 ESI-MS m/z 398.3
+
(MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 110を 以 下 に 示 す 。
【０３０１】
【化１１６】
20
（ S） -2-（ 1-ア ミ ノ -プ ロ ピ ル ） -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 111
）
工 程 D:ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 60mL） 中 の 化 合 物 110（ 85ミ リ モ ル ） の 溶 液 を ト リ フ ル オ ロ 酢
酸 （ 60mL） で 処 理 し た 。 反 応 混 合 物 を 1時 間 攪 拌 し 、 真 空 中 で 濃 縮 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 1
50mL） お よ び （ pHを 10よ り も 大 き く 維 持 す る の に 十 分 な 量 の ） 10%K2 CO3 の 間 に 分 配 し た 。
30
水 性 層 を さ ら な る ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 100mL） で 抽 出 し 、 合 わ せ た 有 機 層 を 水 （ 50mL） お よ
び ブ ラ イ ン （ 50mL） で 洗 浄 し た 。 MgSO4 で 乾 燥 し た 後 、 溶 液 を 濃 縮 し て 、 化 合 物 111を 灰 色
1
が か っ た 白 色 固 体 （ 22g,88%） と し て 得 た 。 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 - 7.65 (m
, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 3.42 (dd,
J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.4
+
Hz, 3H） 。 ESI-MS m/z 298.2 (MH ） 。 前 記 反 応 お よ び 化 合 物 111を 以 下 に 示 す 。
【０３０２】
【化１１７】
40
（ S） -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 107）
工 程 E:tert-ブ タ ノ ー ル （ 40mL） 中 の 化 合 物 111（ 65.6ミ リ モ ル ,1eq） 、 6-ブ ロ モ プ リ ン
（ 14.6g,73.4ミ リ モ ル ,1.1eq） 、 お よ び DIEA（ 24.3mL,140ミ リ モ ル ,2eq） の 懸 濁 液 を 80℃
50
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に て 24時 間 攪 拌 し た 。 反 応 混 合 物 を 真 空 中 で 濃 縮 し 、 水 で 処 理 し て 、 固 体 の 粗 生 成 物 が
得られ、これを真空濾過によって集め、水で洗浄し、風乾した。得られた固体の粗生成物
の 半 分 を MeOH（ 600mL） に 溶 解 さ せ 、 シ リ カ ゲ ル （ 300mL乾 燥 ） で 濃 縮 し 、 フ ラ ッ シ ュ ク ロ
マ ト グ ラ フ ィ ー （ 7.5× 36cm,10Lの 4%MeOH/CH2 Cl2 で 溶 出 ） に よ っ て 精 製 し て 、 固 体 生 成 物
を 得 た 。 次 い で 、 固 体 生 成 物 を EtOH（ 250mL） に 溶 解 さ せ 、 真 空 中 で 濃 縮 し て 、 化 合 物 107
1
を 淡 黄 色 固 体 （ 7.2g,50%） と し て 得 た 。 H NMR (300 MHz, 80° C, DMSO-d6) δ 12.66 (b
road s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (broad s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H) 7.60 - 7.42 (
m, 6H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.97 (broad s, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 2H), 0.79 (t, J
+
= 7.3 Hz, 3H） 。 ESI-MS m/z 416.2（ MH ） 。 C、 H、 N元 素 分 析 （ C2 2 H1 8 N7 OF・ EtOH・ 0.4
H2 O） 。 キ ラ ル HPLC（ 4.6× 250mm Chiralpak ODHカ ラ ム 、 20℃ 、 85:15ヘ キ サ ン :EtOH、 1mL
10
/分 、 EtOH中 1mg/mLの 濃 度 で 付 加 し た 試 料 ） を 用 い る キ ラ ル 純 度 99.8:0.2（ S:R） 。 前 記 し
た 反 応 お よ び 化 合 物 107を 以 下 に 示 す 。
【０３０３】
【化１１８】
20
（ S） -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン （ 112）
化 合 物 112は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Bに お
け る N-BOC-L-2-ア ミ ノ 酪 酸 に 代 え て N-BOC-L-ア ラ ニ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 384.3（
+
MH ） 。 キ ラ ル 純 度 99.5:0.5（ S:R） 。 化 合 物 112を 以 下 に 示 す 。
【０３０４】
【化１１９】
30
（ S） -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン （ 113）
化 合 物 113は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ -5-フ ル オ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ
び 工 程 Bに お け る N-BOC-L-2-ア ミ ノ 酪 酸 に 代 え て N-BOC-L-ア ラ ニ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS
+
m/z 402.3（ MH ） 。 キ ラ ル 純 度 99.9:0.1（ S:R） 。 化 合 物 113を 以 下 に 占 め す 。
【０３０５】
40
(96)
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【化１２０】
（ S） -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 114）
10
化 合 物 114は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ -5-メ チ ル 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び
ア ニ リ ン に 代 え て 3,5-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Bに お け る N-BOC-L-2+
ア ミ ノ 酪 酸 に 代 え て N-BOC-L-ア ラ ニ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 434.3（ MH ） 。 化 合 物 1
14を 以 下 に 示 す 。
【０３０６】
【化１２１】
20
（ S） -5-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 115）
化 合 物 115は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ -6-フ ル オ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ
び 工 程 Bに お け る N-BOC-L-2-ア ミ ノ 酪 酸 に 代 え て N-BOC-L-ア ラ ニ ン で 置 き 換 え 、 お よ び 工
30
程 Eに お け る 6-プ ロ も プ リ ン に 代 え て 6-ク ロ ロ -2-フ ル オ ロ プ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m
+
/z 420.3（ MH ） 。 キ ラ ル 純 度 100:0（ S:R） 。 化 合 物 115を 以 下 に 示 す 。
【０３０７】
【化１２２】
40
（ S） -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 116）
化 合 物 116は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び ア ニ リ ン
に 代 え て 3-フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Bに お け る N-BOC-L-2-ア ミ ノ 酪 酸 に
+
代 え て N-BOC-L-ア ラ ニ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 402.3（ MH ） 。 キ ラ ル 純 度 96.4（ S:R
） 。 化 合 物 116を 以 下 に 示 す 。
【０３０８】
(97)
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【化１２３】
（ S） -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -
10
プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 117）
化 合 物 117は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ -5-ク ロ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び
+
ア ニ リ ン に 代 え て 3,5-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 468.3（ MH ） 。 キ
ラ ル 純 度 100:0（ S:R） 。 化 合 物 117を 以 下 に 示 す 。
【０３０９】
【化１２４】
20
（ S） -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ − フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ）
-エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 118）
化 合 物 118は 化 合 物 107の 調 製 に 関 し て 別 の 工 程 Bを 用 い て 調 製 し た が 、 化 合 物 107に つ い
て 前 記 し た 一 般 的 手 法 は そ う で な け れ ば 一 般 に は 工 程 A、 C、 お よ び Dの 各 々 に つ い て 従 っ
30
た。
【０３１０】
N-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2− メ チ ル -6-ニ ト ロ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 118a）
工 程 A： 化 合 物 118aは 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た が 、 2-フ ル オ ロ -6
-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ -5-メ チ ル 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び ア ニ リ ン に 代 え
て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え た 。
【０３１１】
L-｛ 2-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-メ チ ル -6-ニ ト ロ -ベ ン ゾ イ ル ） -ア ミ ノ ｝ -1-メ
チ ル -2-オ キ ソ -エ チ ル ｝ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 118b）
工 程 B： 化 合 物 118bは 、 0℃ に て 、 THF（ 200mL） 中 の 化 合 物 118a（ 13.8g, 47ミ リ モ ル ） の
40
溶 液 を カ リ ウ ム ヘ キ サ メ チ ル ジ シ ラ ジ ド （ KHMDS） （ ト ル エ ン 中 0.5M,95mL,47ミ リ モ ル ,1e
q） で 滴 下 処 理 し 、 反 応 混 合 物 を 同 一 温 度 で 30分 間 攪 拌 す る こ と に よ っ て 調 製 し た 。 次 い
で 、 反 応 混 合 物 を L-2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ − プ ロ ピ オ ン 酸 2,5-ジ オ キ ソ − ピ
ロ リ ジ ン − 1-イ ル エ ス テ ル （ 13.5g, 47ミ リ モ ル ,1eq） で 処 理 し 、 同 一 温 度 に て さ ら に 30
分 間 攪 拌 し た 。 反 応 混 合 物 を 水 （ 50mL） で ク エ ン チ し 、 真 空 中 で 濃 縮 し た 。 残 渣 を 酢 酸 エ
チ ル （ 300mL） に 溶 解 さ せ 、 以 下 の ： （ 1） 水 、 （ 2） 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 、 （ 3） 水 、
（ 4） 5％ ク エ ン 酸 、 （ 5） 水 、 お よ び （ 6） ブ ラ イ ン の 各 々 の 100mLで 洗 浄 し た 。 有 機 層 を M
gSO4 で 乾 燥 し 、 シ ロ ッ プ と な る ま で 濃 縮 し た 。 粗 製 物 質 を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 75mL） に 溶 解
さ せ 、 ヘ キ サ ン 中 の 20％ EtOAc（ 20%の 10L, 次 い で 33％ の 6L） で 溶 出 す る シ リ カ ゲ ル （ 7.5
× 40cm） 上 の フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し た 。
50
(98)
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【０３１２】
工 程 Cお よ び Dは 化 合 物 107の 調 製 に 関 し て 記 載 し た よ う に 行 っ た 。 ESI-MS m/z 434.3（ M
+
H ） 。 キ ラ ル 純 度 100:0（ S:R） 。 化 合 物 118を 以 下 に 示 す 。
【０３１３】
【化１２５】
10
（ S） -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 119）
化 合 物 119は 化 合 物 118に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 2-ニ ト ロ -5-メ
+
チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 置 き 換 え た 。 ESI-MS m/z 420.3（ MH ） 。 キ ラ
ル 純 度 100:0（ S:R） 。 化 合 物 119を 以 下 に 示 す 。
【０３１４】
【化１２６】
20
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 3,3,3-ト リ フ ル オ ロ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 120）
30
化 合 物 120は 化 合 物 107に 関 し て 前 記 し た 一 般 的 手 法 を 用 い て 調 製 し た が 、 工 程 Aに お け
る 2-フ ル オ ロ -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-メ チ ル -6-ニ ト ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お よ び
工 程 Bに お け る 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -酪 酸 に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ
+
ル ア ミ ノ -4,4,4-ト リ フ ル オ ロ -酪 酸 で 置 き 換 え た 。 ESI-MS mz 466（ MH ） 。 化 合 物 120を
以下に示す。
【０３１５】
【化１２７】
40
【実施例１０】
【０３１６】
化合物の調製
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(99)
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（ 前 記 で 示 し た ） 一 般 式 Iを 有 す る 化 合 物 は 、 以 下 に 示 す 「 手 法 C」 と 題 さ れ た 合 成 ス キ
ー ム の 工 程 Aな い し Dに 従 っ て 調 製 し た 。 「 ス キ ー ム D」 と 題 さ れ た 別 の 合 成 ス キ ー ム は 、
式 Iを 有 す る 化 合 物 へ の さ ら な る 合 成 経 路 を 説 明 す る 。
【０３１７】
【化１２８】
10
20
30
【０３１８】
40
(100)
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【化１２９】
10
20
手 法 Cお よ び ス キ ー ム Dに 従 う 化 合 物 の 合 成 を 、 ま ず 、 そ の 構 造 を 以 下 に 示 す 化 合 物 121
と も 呼 ば れ る 3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン に つ い て の 合 成 手 法 に よ っ て 例 示 す る 。
30
【０３１９】
【化１３０】
40
3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
化 合 物 121は 以 下 の 工 程 Aな い し Dに 従 い 、 か つ 工 程 Aに お い て 化 合 物 122（ 後 記 ） を 用 い
て調製した。
【０３２０】
3-（ tert-ブ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル オ キ シ ） フ ェ ニ ル ア ミ ン （ 122）
磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 250mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ し 、 塩 化 tert-ブ チ ル
ジ メ チ ル シ リ ル （ 12.5g,82.8ミ リ モ ル ） 、 イ ミ ダ ゾ ー ル （ 7.64g,112ミ リ モ ル ） お よ び 無
50
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水 DMF（ 60mL） を 充 填 し た 。 3-ア ミ ノ フ ェ ノ ー ル （ 10.0g,91.7ミ リ モ ル ） を 得 ら れ た 溶 液
に 加 え た 。 雰 囲 気 温 度 で 12時 間 攪 拌 し た 後 、 反 応 混 合 物 を 水 （ 300mL） に 注 い だ 。 得 ら れ
た 懸 濁 液 を ヘ キ サ ン （ 3× 300mL） で 抽 出 し 、 抽 出 物 を 合 わ せ 、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し 、
濾 過 し た 。 濾 液 の 濃 縮 、 続 い て の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 、 化 合 物 122を 淡 黄
1
色 油 と し て 得 た 。 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm), 6.84 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.16 (d, 1H
, J = 6.7 Hz), 6.10 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.98 (s, 2H), 0.95 (s, 9H
), 0.16 (s, 6H); m/z = 224 (M+H） 。
【０３２１】
2-ア ミ ノ -6-メ チ ル -N-［ （ 3-tert-ブ チ ル -ジ メ チ ル -シ ラ ノ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -ベ ン ズ
ア ミ ド （ 123）
10
工 程 A： ガ ス バ ブ ラ ー 、 機 械 的 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 5-Lの 三 首 丸
底 フ ラ ス コ に 6− ア ミ ノ -2-メ チ ル 安 息 香 酸 （ 25g,16.8ミ リ モ ル ） 、 ト ル エ ン （ 300mL） 、
お よ び 塩 化 チ オ ニ ル （ 50mL） を 充 填 し た 。 ガ ス の 発 生 が 止 む ま で 、 反 応 混 合 物 を 1時 間 還
流 し た 。 次 い で 、 得 ら れ た 混 合 物 を 冷 却 し 、 50℃ に て 減 圧 下 で 濃 縮 し た 。 無 水 THF（ 400mL
） お よ び DIEA（ 90mL） を 得 ら れ た 残 渣 に 加 え 、 続 い て 、 化 合 物 122（ 37g,1.0eq） を 加 え た
。 得 ら れ た 反 応 混 合 物 を 雰 囲 気 温 度 に て 2時 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 20％ 炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液
（ 250mL） を 加 え る こ と に よ っ て ク エ ン チ し た 。 有 機 層 を 分 離 し 、 減 圧 下 で 濃 縮 乾 固 し た
。 MtBE（ 70mL） で の 残 渣 の ト リ チ ュ レ ー シ ョ ン 、 濾 過 お よ び 乾 燥 に よ り 、 化 合 物 123を 得
た 。 化 合 物 123の 調 製 は 、 一 般 に は 、 手 法 Cの 工 程 Aと し て 前 記 で 示 さ れ る 。
【０３２２】
20
1-｛ ［ 3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3,5-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2イ ル ］ -エ チ ル ｝ -カ ル バ ミ ン 酸 -tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 124）
工 程 B： 磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 100mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒
素 を パ ー ジ し 、 化 合 物 123（ 10g,28ミ リ モ ル ） 、 N-tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ラ ニ ン
N-ス ク シ ン イ ミ ド エ ス テ ル （ 9.60g,1.0eq） 、 DMAP（ 1.90g） 、 DIEA（ 6mL） 、 4Å モ レ キ ュ
ラ ー シ ー ブ （ 1.20g） 、 お よ び 無 水 ト ル エ ン （ 100mL） を 充 填 し た 。 得 ら れ た 混 合 物 を 油 浴
中 に て 80℃ で 24時 間 加 熱 し た 。 1-ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル （ 3.78g） を 反 応 に 加 え
、 加 熱 を さ ら に 48時 間 継 続 し た 。 冷 却 し た 後 、 ト ル エ ン （ 10mL） お よ び CELITE（ 登 録 商 標
） （ 0.70g） を 温 か い 反 応 混 合 物 に 加 え 、 続 い て 、 濾 過 し 、 お よ び 濾 液 を 蒸 発 さ せ て 、 茶
色 残 渣 を 得 た 。 残 渣 を CH2 Cl2 （ 15mL） に 溶 解 さ せ 、 MeOH（ 15mL） 中 の フ ッ 化 テ ト ラ ブ チ ル
30
ア ン モ ニ ウ ム （ 5.12g） の 溶 液 で 処 理 し た 。 雰 囲 気 温 度 に て 1時 間 攪 拌 し た 後 、 減 圧 下 で 反
応 混 合 物 を 蒸 発 乾 固 し 、 残 渣 を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 81％ 収 率 の
化 合 物 124を 灰 色 が か っ た 白 色 固 体 と し て 得 た 。 化 合 物 124の 調 製 は 、 一 般 に は 、 手 法 Cの
工 程 Bと し て 前 記 で 示 す 。
【０３２３】
2-（ 1-ア ミ ノ -エ チ ル ） -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン （ 125）
工 程 C1： 磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 100mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に CH2 Cl2 （ 15mL） お よ び TFA
（ 15mL） 中 の 化 合 物 124（ 4.50g,11.18ミ リ モ ル ） を 充 填 し た 。 室 温 に て 1時 間 攪 拌 し た 後
、 減 圧 下 で 混 合 物 を 濃 縮 し て 化 合 物 125が 得 ら れ 、 こ れ を 次 の 工 程 に お い て そ の ま ま 用 い
40
た。
【０３２４】
3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル -エ ト キ シ
メ チ ル ） -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 126）
工 程 C2： 磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 窒 素 を パ ー ジ し た 50mLの 一 首
丸 底 フ ラ ス コ に 化 合 物 125（ 2.4g,8.16ミ リ モ ル ） 、 中 間 体 化 合 物 10（ 2.70g,1.0eq） 、 nブ タ ノ ー ル （ 20mL） 、 お よ び DIEA（ 4.2mL） を 充 填 し た 。 混 合 物 を 100℃ に て 4時 間 加 熱 し
、次いで、室温まで冷却した。高真空下での反応混合物の濃縮、続いてのカラムクロマト
グ ラ フ ィ ー に よ り 、 化 合 物 を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 化 合 物 126の 調 製 は 、 一 般 に は 、 手 法 C
の 工 程 Cと し て 前 記 で 示 す 。
50
(102)
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【０３２５】
3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 121）
工 程 D:磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 100mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 化 合 物 126（ 294mg,0.5ミ リ
モ ル ） 、 MeOH（ 15mL） お よ び 4N塩 酸 （ 15mL） を 充 填 し 、 反 応 混 合 物 を 40℃ に て 5時 間 加 熱
し た 。 減 圧 下 で の メ タ ノ ー ル の 蒸 発 、 続 い て の 10％ 炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液 で の pH10へ の 塩 基
性化により、白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄し、雰囲気温度にて一晩真空下で
乾 燥 し て 、 化 合 物 121を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 m/z=414（ M+H） 。 化 合 物 121の 調 製 は 、 一 般
に は 、 手 法 Cの 工 程 Dと し て 前 記 で 示 す 。
【０３２６】
10
3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル ） ］ ｝ -エ ト
キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 127）
磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 100mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 化 合 物 126（ 370mg,0.68ミ リ モ ル ）
、 炭 酸 カ リ ウ ム （ 235mg,1.70ミ リ モ ル ） 、 お よ び DMF (4mL） を 充 填 し た 。 得 ら れ た 混 合 物
を 5分 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 ヨ ウ 化 メ チ ル （ 435mg,3.10ミ リ モ ル ） を 加 え た 。 雰 囲 気 温 度 に
て さ ら に 1時 間 攪 拌 し た 後 、 減 圧 下 で 反 応 混 合 物 を 蒸 発 乾 固 し た 。 残 渣 を カ ラ ム ク ロ マ ト
1
グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 82％ 収 率 の 化 合 物 127を 淡 黄 色 油 と し て 得 た 。 H NMR (CD3
OD) δ (ppm) 8.20 (m, 2H), 6.99 - 7.66 (m, 7H), 5.58 (s, 2H), 5.15 (bs, 1H) 3.62
(dt, 2H, J = 1.8, 8.0 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 0.88 (m, 2
H), -0.07 (s 9H); m/z = 558 (M+H） 。
20
【０３２７】
3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 128）
化 合 物 127を 化 合 物 121に つ い て 前 記 し た 手 法 （ 工 程 D） に 従 っ て 反 応 さ せ て 、 化 合 物 128
を 得 た 。 m/z=428（ M+H） 。 化 合 物 128の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３２８】
【化１３１】
30
3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 128）
3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 129）
化 合 物 127に つ い て 前 記 し た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 126（ 300mg,0.54ミ リ モ ル ） を 2-ク ロ ロ
エ チ ル ジ メ チ ル ア ミ ン 塩 酸 塩 で 90℃ に て 17時 間 処 理 し た 。 次 い で 、 化 合 物 121に つ き 記 載
し た 手 法 （ 工 程 D） を 用 い 、 MeOH中 の 得 ら れ た 化 合 物 を 4N HClで 処 理 し た 。 化 合 物 129を 得
た 。 m/z=485（ M+H） 。 化 合 物 129の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３２９】
40
(103)
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【化１３２】
10
3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 129）
3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 130）
化 合 物 127に つ い て 概 説 し た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 126（ 300mg,0.54ミ リ モ ル ） を ブ ロ モ メ
チ ル シ ク ロ プ ロ パ ン で 室 温 に て 24時 間 処 理 し た 。 こ の 中 間 体 を 化 合 物 121に つ い て 記 載 し
た 手 法 （ 工 程 D） に 従 っ て 4N HClで 処 理 し た 。 m/z=468（ M+H） 。 化 合 物 130の 構 造 を 以 下 に
示す。
【０３３０】
【化１３３】
20
3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
30
ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 130）
5-メ チ ル ー 3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 131）
化 合 物 127に つ い て 前 記 し た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 126（ 300mg,0.54ミ リ モ ル ） を 臭 化 プ ロ
パ ル ギ ル で 室 温 に て 24時 間 処 理 し た 。 次 い で 、 化 合 物 121に つ い て 記 載 し た 手 法 （ 工 程 D）
に 従 っ て 、 こ の 中 間 体 を 4N HClで 処 理 し た 。 m/z=467（ M+H） 。 化 合 物 131の 構 造 を 以 下 に
示す。
【０３３１】
【化１３４】
40
5-メ チ ル ー 3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 131）
50
(104)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 132）
化 合 物 132は 、 以 下 の 工 程 Aお よ び Bに お い て 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３３２】
2-｛ 1-［ 2-ジ tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ メ
チ ル ） -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 133）
工 程 A： 磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 窒 素 を パ ー ジ し た 50mLの 一 首
丸 底 フ ラ ス コ に 化 合 物 125（ 3.02g,10.2ミ リ モ ル ） 、 中 間 体 化 合 物 12（ 5.56g,1.0eq） 、 nブ タ ノ ー ル （ 20mL） 、 お よ び DIPEA（ 6.0mL） を 充 填 し た 。 混 合 物 を 100℃ に て 1時 間 加 熱 し
10
、次いで、室温まで冷却した。高真空下での反応混合物の濃縮、続いてのカラムクロマト
グ ラ フ ィ ー に よ り 、 化 合 物 133を 白 色 固 体 と し て 得 た 。
【０３３３】
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 132）
工 程 B:化 合 物 133を MeOH（ 3mL） に 溶 解 さ せ 、 4N HCl（ 3mL） で 処 理 し 、 40℃ に て 6時 間 過
熱 し た 。 次 い で 、 反 応 混 合 物 を 容 量 の ほ ぼ 半 分 ま で 濃 縮 し 、 水 （ 5mL） お よ び 酢 酸 エ チ ル
（ 10mL） の 間 に 分 配 し た 。 水 性 層 を 分 離 し 、 炭 酸 カ リ ウ ム で pH10ま で 塩 基 性 化 し 、 濾 過 し
た 。 濾 過 ケ ー キ を 水 （ 5mL） で 洗 浄 し 、 お よ び 真 空 下 で 乾 燥 し た 後 、 化 合 物 132を 白 色 固 体
と し て 得 た 。 m/z=429（ M+H） 。 化 合 物 132の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
20
【０３３４】
【化１３５】
30
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 132）
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 134）
化 合 物 127に つ き 前 記 し た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 133（ 300mg,0.39ミ リ モ ル ） を ヨ ウ 化 メ チ
ル で 処 理 し た 。 次 い で 、 化 合 物 132に つ い て 前 記 し た 手 法 （ 工 程 B） に 従 い 、 こ の 中 間 体 を
メ タ ノ ー ル 中 の 4N HClで 処 理 し た 。 m/z=443（ M+H） 。 化 合 物 134の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３３５】
【化１３６】
40
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-
50
(105)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 134）
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ
-フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 135）
化 合 物 127に つ い て 前 記 し た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 133（ 231mg,0.30ミ リ モ ル ） を 臭 化 シ ク
ロ プ ロ ピ ル メ チ ル で 処 理 し た 。 次 い で 、 化 合 物 132に つ い て 前 記 し た 手 法 （ 工 程 B） に 従 い
、 生 じ た 中 間 体 を 次 い で MeOH中 の 4N HClで 処 理 し た 。 m/z=483（ M+H） 。 化 合 物 135の 構 造
を以下に示す。
【０３３６】
【化１３７】
10
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ
-フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 135）
20
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ
ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 136）
化 合 物 127に つ き 前 記 し た 手 法 に 従 い 、 化 合 物 133（ 231mg,0.30ミ リ モ ル ） を 臭 化 プ ロ パ
ル ギ ル で 処 理 し た 。 次 い で 、 化 合 物 132に つ き 前 記 し た 手 法 （ 工 程 B） に 従 い 、 生 じ た 中 間
体 を MeOH中 の 4N HClで 処 理 し た 。 m/z=467（ M+H） 。 化 合 物 136の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３３７】
【化１３８】
30
2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ
ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 136）
3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 137）
40
化 合 物 137は 、 以 下 の 工 程 Aな い し Cに 記 載 さ れ た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３３８】
ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸 3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ
ニ ル -エ ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ） フ ェ ニ ル -エ ス テ ル （ 138）
工 程 A： 磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 50mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ し 、 化 合 物 126
（ 500mg,0.92ミ リ モ ル ） 、 ト リ エ チ ル ア ミ ン （ 218mg,2.16ミ リ モ ル ） 、 無 水 塩 化 メ チ レ ン
（ 10mL） お よ び N-フ ェ ニ ル ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ ン イ ミ ド （ 496mg,1.39ミ リ モ ル ） を
充 填 し た 。 雰 囲 気 温 度 で 2時 間 攪 拌 し た 後 、 反 応 混 合 物 を 塩 化 メ チ レ ン （ 50mL） お よ び 10
％ 炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液 （ 50mL） の 間 に 分 配 し た 。 有 機 相 を 分 離 し 、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥
50
(106)
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し 、 濾 過 し た 。 濾 液 の 濃 縮 、 続 い て の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 、 77％ 収 率 の 化 合
1
物 138を 灰 色 が か っ た 固 体 と し て 得 た 。 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.32 (bs, 1H), 7.48
- 8.18 (m, 7H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.51 (s, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 3.
55 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (dt, 2H, J
= 1.6, 8.1 Hz), -0.09 (s, 9H） 。
【０３３９】
5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ト リ メ チ ル シ リ ル エ チ ニ ル フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 139）
工 程 B： 磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 5mL反 応 バ イ ア ル を 窒 素 で パ ー ジ し 、 化 合 物 138（ 220mg
,0.33ミ リ モ ル ） 、 ジ ク ロ ロ ビ ス （ ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン ） パ ラ ジ ウ ム （ II） （ 27.1mg,
10
0.039ミ リ モ ル ） 、 お よ び 無 水 DMF（ 1mL） を 充 填 し た 。 ト リ エ チ ル ア ミ ン （ 146mg,1.44ミ
リ モ ル ） 、 お よ び （ ト リ メ チ ル シ リ ル ） ア セ チ レ ン （ 102mg,1.04ミ リ モ ル ） を 加 え 、 反 応
混 合 物 を 90℃ に て 10時 間 、 お よ び 100℃ に て さ ら に 8時 間 攪 拌 し た 。 反 応 混 合 物 を 蒸 発 乾 固
、 続 い て の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 精 製 に よ り 、 63％ 収 率 の 化 合 物 139を 灰 色 が か っ た
1
白 色 固 体 と し て 得 た 。 H NMR (CD3 OD) δ (ppm) 7.43 - 8.33 (m, 8H), 7.30 (d, 1H, J
= 6.6 Hz), 5.64 (s, 2H), 5.14 (bs, 1H), 3.68 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.81 (s, 3H),
1.59 - 1.64 (m, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.32 (s, 9H), -0.09 (s, 9H） 。
【０３４０】
3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 137）
20
工 程 C： 化 合 物 121に つ い て 記 載 し た 手 法 （ 工 程 D） に 従 い 、 化 合 物 139（ 113mg,0.18ミ リ
モ ル ） を MeOH中 の 4N HClで 処 理 し た 。 こ れ に よ り 、 化 合 物 137を 得 た 。 m/z=422（ M+H） 。
化 合 物 137の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３４１】
【化１３９】
30
3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 137）
3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン 3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル （ 140）
化 合 物 140は 、 以 下 の 工 程 Aお よ び Bに 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３４２】
40
3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ） ベ ン ゾ ニ ト リ ル （ 141）
工 程 A： 磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 5mL反 応 バ イ ア ル に 化 合 物 138（ 200mg,0.300ミ リ モ ル ）
、 テ ト ラ キ ス （ ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン ） パ ラ ジ ウ ム （ 34.0mg,0.029ミ リ モ ル ） 、 シ ア ン
化 亜 鉛 （ 70mg,0.60ミ リ モ ル ） お よ び 無 水 DMF（ 1mL） を 充 填 し た 。 バ イ ア ル に 窒 素 を パ ー
ジ し 、 120℃ ま で 3.5時 間 で 加 熱 し 、 次 い で 、 雰 囲 気 温 度 ま で 冷 却 し 、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ
ウ ム 水 溶 液 （ 25mL） に 注 い だ 。 得 ら れ た 懸 濁 液 を 塩 化 メ チ レ ン （ 3× 20mL） で 抽 出 し 、 有
機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液の濃縮、続いてのカラムク
1
ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ る 精 製 に よ り 、 66％ 収 率 の 化 合 物 141を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 H NM
R (CDCl3 ) δ (ppm) 8.30 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.58 - 8.02 (m, 7H), 7.30 (d, 1H, J
50
(107)
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= 7.0 Hz), 5.60 (s, 2H), 5.07 (bs, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.58 (d, 3H,
J = 6.7 Hz), 0.96 (m, 2H), 0.02 (s, 9H） 。
【０３４３】
3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン 3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル （ 140）
工 程 B:化 合 物 121に つ い て 記 載 し た 手 法 （ 工 程 B） を 用 い 、 化 合 物 141を MeOH中 の 4N HCl
に て 1時 間 処 理 し て 、 化 合 物 140を 得 た 。 m/z=423（ M+H） 。 化 合 物 140の 構 造 を 以 下 に 示 す
。
【０３４４】
【化１４０】
10
3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -
20
3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル （ 140）
3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ （ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ
ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 142）
以 下 の 工 程 Aお よ び Bに 記 載 さ れ た 手 法 に 従 い 、 化 合 物 142を 調 製 し た 。
【０３４５】
3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ メ チ ル ） - 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ） ベ ン ズ ア ミ ド （ 143）
工 程 A:磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 100mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒
素 を パ ー ジ し 、 化 合 物 141（ 219mg,0.40ミ リ モ ル ） お よ び 無 水 塩 化 メ チ レ ン （ 15mL） を 充
填 し た 。 N,N-ジ エ チ ル ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン （ 146mg,1.64ミ リ モ ル ） を 得 ら れ た 溶 液 に 加 え
30
、 反 応 混 合 物 を 50℃ に て 16時 間 加 熱 し 、 雰 囲 気 温 度 ま で 冷 却 し 、 次 い で 、 減 圧 下 で 蒸 発 乾
固 し た 。 得 ら れ た 残 渣 を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 97%収 率 の 化 合 物 1
1
43を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 融 点 195な い し 197℃ ; H NMR (CDCl3 ) δ (ppm) 8.34 (d, 1H,
J = 10.9 Hz), 7.59 - 8.06 (m, 7H), 7.28 (m, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.00 (bs, 2H), 5
.60 (s, 2H), 5.28 (bs, 1H), 3.62 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.85 (s, 3H), 1.53 (dd, 3H
, J = 6.7, 10.8 Hz), 0.96 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 0.01 (s, 9H); m/z = 571（ M+H） 。
【０３４６】
3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン 3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 142）
工 程 B:化 合 物 121に つ い て 記 載 さ れ た 手 法 （ 工 程 D） を 用 い 、 化 合 物 143を MeOH中 の 4N HC
lで 1.5時 間 処 理 し て 、 化 合 物 142を 得 た 。 m/z=441（ M+H） 。 化 合 物 142の 構 造 を 以 下 に 示 す
。
【０３４７】
40
(108)
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【化１４１】
10
3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン 3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 142）
3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 144）
化 合 物 121に つ い て 記 載 さ れ た 手 法 （ 工 程 D） に 従 い 、 化 合 物 139を MeOH中 の 4N HClで 70
℃ に て 16時 間 処 理 し た 。 こ の 反 応 に よ り 化 合 物 144が 得 ら れ 、 そ の 構 造 を 以 下 に 示 す 。 m/z
=440（ M+H）
【０３４８】
【化１４２】
20
3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 144）
30
2-（ 3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ
リ ン -3-イ ル -フ ェ ノ キ シ ア セ タ ミ ド （ 145）
化 合 物 127に つ い て 前 記 で 概 説 し た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 126（ 300mg,0.54ミ リ モ ル ） を 2
ブ ロ モ ア セ タ ミ ド で 処 理 し た 。 反 応 を CH3 CN中 で 24時 間 還 流 下 に 置 い た 。 こ の 中 間 体 を MeO
H中 の 4N HClで 1時 間 処 理 し 、 続 い て 、 化 合 物 121に つ い て 記 載 し た 手 法 （ 工 程 D） を 行 っ て
化 合 物 145を 得 た 。 m/z=471（ M+H） 。 化 合 物 145の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３４９】
【化１４３】
40
2-（ 3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ
リ ン -3-イ ル -フ ェ ノ キ シ ア セ タ ミ ド （ 145）
5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン -
50
(109)
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4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 146）
磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 25mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ し 、 化 合 物 126（ 270mg
,0.5ミ リ モ ル ） 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン -4-オ ー ル （ 60uL） 、 ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン （ 560
mg） 、 THF（ 5mL） 、 お よ び ジ エ チ ル ア ゾ ジ カ ル ボ キ シ レ ー ト （ 340uL） を 充 填 し た 。 雰 囲
気 温 度 に て 16時 間 攪 拌 し た 後 、 反 応 混 合 物 を 蒸 発 乾 固 し 、 残 渣 を メ タ ノ ー ル （ 3mL） に 溶
解 さ せ 、 4N塩 酸 （ 3mL） で 処 理 し 、 40℃ に て 6時 間 加 熱 し た 。 次 い で 、 反 応 混 合 物 を 容 量 の
ほ ぼ 半 分 ま で 濃 縮 し 、 水 （ 5mL） お よ び 酢 酸 エ チ ル （ 10mL） の 間 に 分 配 し た 。 水 性 層 を 分
離 し 、 炭 酸 カ リ ウ ム で pH10ま で 塩 基 性 化 し 、 濾 過 し た 。 濾 過 ケ ー キ を 水 （ 5mL） で 洗 浄 し
、 真 空 下 で 乾 燥 し た 後 、 化 合 物 146を 得 た 。 m/z=498（ M+H） 。 化 合 物 146の 構 造 を 以 下 に 示
す。
10
【０３５０】
【化１４４】
20
5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 146）
3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 147）
化 合 物 127に つ い て 前 記 さ れ た 手 法 を 用 い 、 化 合 物 126（ 300mg,0.54ミ リ モ ル ） を ト ル エ
ン 4-ス ル ホ ン 酸 2-メ ト キ シ エ チ ル エ ス テ ル で 50℃ に て 42時 間 処 理 し た 。 次 い で 、 化 合 物 12
1に つ い て 記 載 さ れ た 手 法 （ 工 程 D） を 用 い 、 生 じ た 中 間 体 を MeOH中 の 4N HClで 処 理 し た 。
m/z=487（ M+H） 。
【０３５１】
30
【化１４５】
40
3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 147）
6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ
ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 148）
化 合 物 148は 、 以 下 の 工 程 Aお よ び Bに つ い て 記 載 さ れ た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３５２】
6-フ ル オ ロ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル -エ ト キ
シ メ チ ル ） - 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 149）
工 程 A:化 合 物 149は 、 化 合 物 123、 124、 125、 お よ び 126に つ い て 前 記 し た 手 法 を 用 い 、 6
-ア ミ ノ 3-フ ル オ ロ 安 息 香 酸 か ら 得 た 。
50
(110)
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【０３５３】
6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ -ビ ラ
ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 148）
工 程 B:化 合 物 148は 、 化 合 物 146に つ い て 記 載 し た 手 法 を 用 い て 化 合 物 149か ら 得 た 。 m
/z=502（ M+H） 。 化 合 物 148の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３５４】
【化１４６】
10
6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ -ビ ラ
ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 148）
3-［ 3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 150）
20
テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン -4-オ ー ル に 代 え て 3-ジ メ チ ル ア ミ ノ -1-プ ロ パ ノ ー ル で 置 き 換 え る
以 外 は 、 化 合 物 146に つ い て 記 載 し た 一 般 的 手 法 に 従 っ て 化 合 物 150を 得 た 。 m/z=499（ M+H
） 。 化 合 物 150の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３５５】
【化１４７】
30
3-［ 3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 150）
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 151）
化 合 物 151は 、 以 下 の 工 程 Aお よ び Bに 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
40
【０３５６】
ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸 3-｛ 2-［ 1-（ 2-ジ tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ニ ル ア ミ
ノ -9-（ 2-ト リ メ チ ル シ リ ル エ ト キ シ メ チ ル ） -プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ
ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -フ ェ ニ ル エ ス テ ル （ 152）
工 程 A:化 合 物 152は 、 化 合 物 138に つ い て 記 載 さ れ た 手 法 に 従 っ て 反 応 さ せ た 化 合 物 133
から得た。
【０３５７】
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 151）
工 程 B:化 合 物 151は 、 化 合 物 139お よ び 137に つ い て の 手 法 （ 工 程 C） に 従 っ て 反 応 さ せ た
50
(111)
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化 合 物 152か ら 得 た 。 m/z=437（ M+H） 。 化 合 物 151の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３５８】
【化１４８】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5
-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 151）
3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ
ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル （ 153）
化 合 物 153は 、 前 記 し た 化 合 物 141お よ び 140に つ い て の 手 法 （ 工 程 D） に 従 っ て 反 応 さ せ
た 化 合 物 152か ら 得 た 。 m/z=438（ M+H） 。 化 合 物 153の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３５９】
20
【化１４９】
30
3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ
ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル （ 153）
3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ
ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 154）
化 合 物 154は 、 化 合 物 141に つ い て の 手 法 に 従 い 、 ま ず 化 合 物 152を 反 応 さ せ る こ と に よ
っ て 得 た 。 次 い で 、 化 合 物 143お よ び 142に つ い て の 手 法 （ 工 程 B） に 従 い 、 こ の 反 応 生 成
物 を さ ら に 反 応 さ せ た 。 m/z=456（ M+H） 。 化 合 物 154の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３６０】
40
(112)
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【化１５０】
10
3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ
ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 154）
3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ
ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド （ 155）
化 合 物 155は 、 化 合 物 139に つ い て 記 載 し た 手 法 に 従 い 、 ま ず 化 合 物 151を 反 応 さ せ る こ
と に よ っ て 得 た 。 こ の 反 応 生 成 物 を 化 合 物 144に つ い て 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 処 理 し た 。 m
/z=455（ M+H） 。 化 合 物 155の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３６１】
20
【化１５１】
30
3-(3-ア セ チ ル -フ ェ ニ ル )-2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 155）
5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 156）
化 合 物 156は 、 以 下 の 工 程 Aお よ び Bに 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３６２】
5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ノ -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-｛ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル エ
ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ｝ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 157）
40
工 程 A:3mL反 応 バ イ ア ル に 化 合 物 138（ 96.1mg,0.142ミ リ モ ル ） 、 酢 酸 パ ラ ジ ウ ム （ II）
（ 3.20mg,0.014ミ リ モ ル ） 、 炭 酸 セ シ ウ ム （ 84.2mg,0.258ミ リ モ ル ） お よ び （ +） BINAP（
す な わ ち 、 2,2’ -ビ ス （ ジ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ノ ） -1,1’ -ビ ナ フ チ ル ） （ 13.8mg,0.022ミ
リ モ ル ） を 充 填 し た 。 次 い で 、 バ イ ア ル を 窒 素 で 10分 間 フ ラ ッ シ ュ し た 。 次 い で 、 ト ル エ
ン （ 0.3mL） お よ び モ ル ホ リ ン （ 18μ L） を 加 え 、 溶 液 を 100℃ に て 6時 間 加 熱 し た 。 引 き 続
い て 、 溶 液 を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5mL） で 希 釈 し 、 濾 過 し 、 濾 液 を 減 圧 下 で 濃 縮 し た 。 残 渣
1
の 分 取 用 HPLCに よ り 、 化 合 物 157を 黄 色 油 と し て 得 た 。 H NMR (CH3 OD) δ (ppm) 8.24 8.30 (m, 2H), 7.48 - 7.72 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 6.94 - 7.13 (m, 3H), 5.56 and 5
.64 (two s, CH2 rotamer ratio 1:10), 5.15 - 5.30 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (m,
2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.97 - 3.15 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.62 (m, 3H
50
(113)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
), 0.96 (m, 2H), -0.03 (s, 9H） 。
【０３６３】
5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 156）
工 程 B:化 合 物 156は 、 化 合 物 137の 調 製 に つ い て の 手 法 （ 最 終 工 程 C） に 従 っ て 化 合 物 157
を 反 応 さ せ る こ と に よ っ て 調 製 し た 。 m/z=483（ M+H） 。 化 合 物 156の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３６４】
【化１５２】
10
5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -
20
エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 156）
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4
-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 158）
化 合 物 158は 、 化 合 物 126に 代 え て 化 合 物 133を 用 い た 以 外 は 、 化 合 物 129に つ き 記 載 し た
手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。 m/z=498（ M+H） 。 化 合 物 158の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３６５】
【化１５３】
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4
-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 158）
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ
） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 159）
化 合 物 159は 、 化 合 物 147の 調 製 に つ い て の 手 法 に 従 っ て 化 合 物 133を 反 応 さ せ る こ と に
よ っ て 調 製 し た 。 m/z=487（ M+H） 。 化 合 物 159の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３６６】
40
(114)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１５４】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ
） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 159）
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ
ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 160）
化 合 物 160は 、 化 合 物 146の 調 製 に つ い て の 手 法 に 従 っ て 、 化 合 物 133を 反 応 さ せ る こ と
に よ っ て 調 製 し た 。 m/z=500（ M+H） 。 化 合 物 160の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３６７】
【化１５５】
20
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ
ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 160）
【実施例１１】
【０３６８】
化合物の調製
（ 前 記 で 示 し た ） 一 般 式 Iを 有 す る 化 合 物 は 、 後 に 示 す 「 手 法 E」 と 題 さ れ た 合 成 ス キ ー
ム の 工 程 Aな い し Dに 従 っ て 調 製 し た 。 手 法 Eは 、 本 発 明 の 化 合 物 の キ ナ ゾ リ ノ ン お よ び プ
リン環の間のリンカーに付着された種々の側鎖を持つ化合物を調製するさらに別の方法を
供 す る 。 プ ロ パ ル ギ ル 官 能 基 を 例 示 す る が 、 手 法 Eで 示 さ れ る 方 法 は 多 く の 公 知 の 官 能 基
に適用できる。
【０３６９】
30
(115)
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【化１５６】
10
20
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 161）
化 合 物 161は 以 下 の 工 程 Aな い し Dに 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３７０】
2-［ （ ベ ン ズ ヒ ド リ リ デ ン -ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4
-オ ン （ 162）
工 程 A:磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 100mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 2ア ミ ノ メ チ ル -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 2.91g,11.0ミ リ モ ル ） 、 ベ
ン ズ ヒ ド リ リ デ ン ア ミ ン （ 2.39g,13.2ミ リ モ ル ） 、 お よ び 1,2-ジ ク ロ ロ エ タ ン （ 15mL） を
充 填 し た 。 反 応 混 合 物 を 窒 素 雰 囲 気 下 で 4時 間 加 熱 還 流 し 、 次 い で 、 雰 囲 気 温 度 ま で 冷 却
し た 。 減 圧 下 で の 濃 縮 、 続 い て の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ る 精 製 に よ り 、 化 合 物 16
1
2を オ レ ン ジ 色 固 体 と し て 得 た 、 融 点 49℃ （ 分 解 ） ; H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.22 - 7
.78 (m, 17H), 6.74 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.74 (s, 3H); m/z= 430 (M+H） 。 前 記 し
た 反 応 お よ び 化 合 物 162を 以 下 に 示 す 。
【０３７１】
40
(116)
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【化１５７】
2-［ 1-（ ベ ン ズ ヒ ド リ リ デ ン -ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ
10
ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 163）
工 程 B:磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 25mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ し 、 化 合 物 162
（ 500mg,1.20ミ リ モ ル ） お よ び 無 水 THF（ 4mL） を 充 填 し た 。 THF中 の カ リ ウ ム tert-ブ ト キ
シ ド の 1M溶 液 （ 1.40mL,1.40ミ リ モ ル ） を 一 度 に 加 え た 。 雰 囲 気 温 度 に て 20分 間 攪 拌 し た
後 、 ト ル エ ン 中 の 臭 化 プ ロ パ ル ギ ル の 80%溶 液 （ 200μ L,1.89ミ リ モ ル ） を 加 え 、 反 応 を 雰
囲 気 温 度 に て さ ら に 15分 間 攪 拌 し た 。 次 い で 、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 （ 5mL） を
加 え 、 層 を 分 離 し 、 水 性 層 を 酢 酸 エ チ ル （ 2× 10mL） で 抽 出 し た 。 合 わ せ た 有 機 抽 出 物 を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー
1
に よ る 精 製 に よ り 、 生 成 物 を 黄 色 固 体 と し て 得 た 。 H NMR (CD3 OD) δ 7.72 (m, 2H), 7.
24 - 7.67 (m, 3H), 6.77 (m, 3H), 4.61 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.01 - 3.11 (m, 1H),
20
2.76 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (t, 1H, J = 2.5 Hz） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 1
63を 以 下 に 示 す 。
【０３７２】
【化１５８】
30
2-（ 1-ア ミ ノ -ブ タ -3-イ ニ ル ） -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 164）
工 程 C:磁 気 ス タ ー ラ ー を 備 え た 50mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 化 合 物 163（ 193mg,0.41ミ リ
モ ル ） お よ び ジ エ チ ル エ ー テ ル （ 5mL） を 充 填 し た 。 塩 酸 の 2N溶 液 （ 5mL） を 一 度 に 加 え た
。 雰 囲 気 温 度 に て 1.5時 間 攪 拌 し た 後 、 塩 化 ナ ト リ ウ ム （ 750mg,12.8ミ リ モ ル ） を 反 応 混
合 物 に 加 え 、 攪 拌 を さ ら に 10分 間 継 続 し た 。 得 ら れ た 沈 殿 を 濾 過 し 、 順 次 、 ジ エ チ ル エ ー
テ ル （ 0.5mL） 、 2N塩 酸 （ 1mL） 、 お よ び MtBE（ 2× 1mL） で 洗 浄 し た 。 真 空 下 で の 45℃ に お
1
け る 2時 間 の 乾 燥 に よ っ て ピ ン ク 色 の 固 体 と し て 生 成 物 を 得 た 。 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.8
2 (s, 3H), 7.79 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.41 - 7.66 (m, 6H), 7.42 (d, 1H, J= 7.3 Hz
) , 3 . 9 1 9 s , 1 H ) , 3 . 1 1 ( m , 1 H ) , 2 . 8 7 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( s , 3 H ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 7 ( m , 1 H）
。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 164を 以 下 に 示 す 。
【０３７３】
40
(117)
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【化１５９】
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ
10
リ ン -4-オ ン ） （ 161）
工 程 D:化 合 物 161は 、 1当 量 に 代 え て 、 3当 量 の ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン を 用 い 、 化
合 物 14の 調 製 の た め の 手 法 （ 工 程 D） に 従 っ て 調 製 さ れ た 化 合 物 164を 反 応 さ せ る こ と に よ
+
っ て 調 製 さ れ た 。 ESI-MS m/z=422（ MH ） 。 前 記 反 応 お よ び 化 合 物 161を 以 下 に 示 す 。
【０３７４】
【化１６０】
20
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 165）
工 程 Dに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え る 以 外 は 、
化 合 物 161の 調 製 に つ き 前 記 し た 一 般 的 手 法 に 従 い 化 合 物 165を 調 製 し た 。 ESI-MS m/z=437
+
（ MH ） 。
【実施例１２】
【０３７５】
化合物の調製
（ 前 記 で 示 し た ） 一 般 式 Iを 有 す る 化 合 物 は 、 以 下 に 示 す 「 手 法 K」 と 題 さ れ た 合 成 ス キ
ー ム の 工 程 Aな い し Eに 従 っ て 調 製 し た 。 手 法 Kは 、 オ キ サ ジ ン 中 間 体 を 介 す る そ の よ う な
化 合 物 を 調 製 す る さ ら に 別 の 方 法 （ 工 程 C） を 供 す る 。
【０３７６】
30
(118)
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【化１６１】
10
20
30
5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 166）
化 合 物 166は 、 以 下 の 工 程 Aな い し Eに 記 載 し た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３７７】
2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ -N-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -ベ ン ズ ア ミ ド （ 167）
工 程 A:2-ア ミ ノ -6-メ チ ル 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ 安 息 香 酸 で 置 き 換 え 、 お
よ び ア ニ リ ン に 代 え て 3,5-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え る 以 外 は 、 化 合 物 15の 調 製 の た
め の 手 法 （ 工 程 A） に 従 っ て 化 合 物 167を 調 製 し た 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 167を 以 下
に示す。
【０３７８】
40
(119)
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【化１６２】
｛ 1-［ 3-ク ロ ロ -2-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル カ ル バ モ イ ル ） -フ ェ ニ ル カ ル バ モ イ ル
］ -エ チ ル ｝ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 168）
工 程 B:磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 還 流 コ ン デ ン サ ー を 備 え た 100mLの 一 首 丸 底 フ ラ ス コ に 化
10
合 物 167（ 10.6ミ リ モ ル ） 、 N-tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル -D,L-ア ラ ニ ン N-ヒ ド ロ キ シ
ス ク シ ン イ ミ ド エ ス テ ル （ 3.64g,12.7ミ リ モ ル ） 、 4-N,N-ジ メ チ ル ア ミ ノ ピ リ ジ ン （ 710m
g,5.82ミ リ モ ル ） お よ び 4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ （ 3.00g） を 充 填 し た 。 フ ラ ス コ を 窒 素 で
パ ー ジ し 、 無 水 ト ル エ ン （ 15mL） お よ び N,N-ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン （ 1.64g, 2.22
ミ リ モ ル ） を 加 え た 。 反 応 混 合 物 を 90℃ に て 7時 間 加 熱 し 、 得 ら れ た 懸 濁 液 を 熱 濾 過 し た
。減圧下での濾液の濃縮により明るい茶色固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィ
ー （ シ リ カ ゲ ル ,EtOAc/ヘ キ サ ン ） に よ っ て 精 製 し た 。 こ れ に よ り 、 86%収 率 の 化 合 物 168
1
を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 融 点 194な い し 196℃ （ 分 解 ） ; H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm) 10.96
(s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (d,
1H, J = 6.8 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.10 (t ,1H, J = 7.0 Hz), 1.31 (s, 9H
20
), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz); m/z= 454 (M+H)。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 168を 以 下 に
示す。
【０３７９】
【化１６３】
30
｛ 1-［ 5-ク ロ ロ -4-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル イ ミ ノ ） -4H-ベ ン ゾ ［ d］ ［ 1,3］ ［ オ キ
サ ジ ン 2-イ ル ］ -エ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル （ 169）
工 程 C:磁 気 ス タ ー ラ ー お よ び 温 度 計 を 備 え た 100mLの 三 首 丸 底 フ ラ ス コ に 窒 素 を パ ー ジ
し 、 化 合 物 168（ 3.30ミ リ モ ル ） 、 無 水 塩 化 メ チ レ ン （ 25mL） 、 N,N-ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ
ル ア ミ ン （ 4.60g,35.7ミ リ モ ル ） お よ び ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン （ 3.98g,15.2ミ リ モ ル ）
を 充 填 し た 。 次 い で 、 反 応 混 合 物 を 氷 /水 浴 中 で 0な い し 5℃ ま で 冷 却 し た 。 次 い で 、 ヨ ウ
素 （ 3.61g,14.2ミ リ モ ル ） を 1時 間 に わ た っ て 何 回 か に 分 け て 反 応 混 合 物 に 加 え た 。 一 旦
添 加 が 完 了 す れ ば 、 冷 却 浴 を 取 り 除 き 、 混 合 物 を 室 温 に て さ ら に 30分 間 攪 拌 し た 。 次 い で
、 反 応 を 10%炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液 （ 25mL） で ク エ ン チ し 、 有 機 層 を 分 離 し 、 硫 酸 ナ ト リ ウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体のカラムクロマトグラフィー（シ
リ カ ゲ ル ,EtOAc/ヘ キ サ ン ） に よ り 、 52%収 率 の 化 合 物 169を 白 色 固 体 と し て 得 た 。 融 点 117
1
な い し 118℃ ; H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 7.6
Hz, 1.3 Hz), 7.31（ d, 1H, J = 7.0 Hz） , 6.95 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.82 (m, 2H),
4.27 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 7.2 Hz); m/z = 436 (M+H)。 前 記 し た
反 応 お よ び 化 合 物 169を 以 下 に 示 す 。
【０３８０】
40
(120)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１６４】
2-（ 1-ア ミ ノ -エ チ ル ） -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-
10
オ ン （ 170）
工 程 D:ピ ペ リ ジ ン （ 2mL） 中 の 化 合 物 169（ 1.68ミ リ モ ル ） の 溶 液 を 雰 囲 気 温 度 に て 3時
間攪拌した。高真空下での反応混合物の蒸発乾固により、黄色フォームを得た。このフォ
ー ム を 1,4-ジ オ キ サ ン （ 4mL） 中 の 塩 化 水 素 の 4M溶 液 に 溶 解 さ せ 、 雰 囲 気 温 度 に て 17時 間
攪 拌 し た 。 次 い で 、 反 応 混 合 物 を 濃 縮 乾 固 し 、 10%炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液 （ 40mL） で 塩 基 性
化 し 、 MTBE（ 3× 20mL） で 抽 出 し た 。 有 機 抽 出 物 を 合 わ せ 、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し 、 お
よ び 濃 縮 乾 固 し て 、 固 体 残 渣 を 得 た 。 こ の 残 渣 を d-ク ロ ロ ホ ル ム （ 5mL） に 溶 解 さ せ 、 50
℃ に て 15時 間 温 め た 。 雰 囲 気 温 度 ま で 冷 却 し た 後 、 反 応 混 合 物 を 水 （ 3× 10mL） で 洗 浄 し
、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し 、 蒸 発 乾 固 し て 、 98%収 率 の 化 合 物 170を 白 色 固 体 と し て 得 た 。
1
融 点 200な い し 202℃ ; H NMR (CDCl3 ) δ (ppm) 7.65 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.01 (t,
20
1H, J = 6.6 Hz), 6.89 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.33 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25 (s,
2H); m/z = 336 (M+H)。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 170を 以 下 に 示 す 。
【０３８１】
【化１６５】
30
5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 166）
工 程 E:化 合 物 166は 、 化 合 物 107の 調 製 の た め の 手 法 （ 最 終 手 法 ） に 従 っ て 化 合 物 170を
+
反 応 さ せ る こ と に よ っ て 調 製 し た 。 ESI-MS m/z 454.3（ MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合
物 166を 以 下 に 示 す 。
【０３８２】
【化１６６】
40
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ
ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 171）
工 程 Bに お け る N-tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル -D,L-ア ラ ニ ン N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ
50
(121)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
ミ ド エ ス テ ル に 代 え て 、 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ
ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Eに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 、 2− ア ミ
ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え る 以 外 は 、 化 合 物 161に つ い て の 一 般 的 手 法 （ 工 程 Aな い し E
+
） に 従 っ て 化 合 物 171を 調 製 し た 。 ESI-MS m/z 454.3（ MH ） 。 化 合 物 171の 構 造 を 以 下 に
示す。
【０３８３】
【化１６７】
10
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3.5-ジ フ ル オ ロ
-フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 172）
工 程 Eに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換 え る 以 外 は 、
20
化 合 物 161に つ い て の 一 般 的 手 法 （ 工 程 Aな い し E） に 従 っ て 化 合 物 172を 調 製 し た 。 化 合 物
172の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３８４】
【化１６８】
30
3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 173）
工 程 Aに お け る 2-ア ミ ノ -6-ク ロ ロ 安 息 香 酸 に 代 え て 2-ア ミ ノ -5-フ ル オ ロ 安 息 香 酸 で 置
き 換 え る 以 外 は 、 化 合 物 161に つ い て の 一 般 的 手 法 （ 工 程 Aな い し E） に 従 っ て 化 合 物 173を
+
調 製 し た 。 ESI-MS m/z 438.2（ MH ） 。 化 合 物 173の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３８５】
40
(122)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１６９】
10
5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 174）
工 程 Aに お け る ア ニ リ ン の 代 わ り に 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 お よ び 工 程 Bに
お け る N-tert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル -D,L-ア ラ ニ ン N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド エ ス テ
ル に 代 え て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス
テ ル で 置 き 換 え る 以 外 は 、 化 合 物 161に つ い て の 一 般 的 手 法 （ 工 程 Aな い し E） に 従 っ て 化
+
合 物 174を 調 製 し た 。 ESI-MS m/z 468.2（ MH ） 。 化 合 物 174の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３８６】
【化１７０】
20
30
2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ
ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 175）
工 程 Aに お け る ア ニ リ ン に 代 え て 2,6-ジ フ ル オ ロ ア ニ リ ン で 置 き 換 え 、 工 程 Bに お け る Ntert-ブ チ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル -D,N-ア ラ ニ ン N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド エ ス テ ル に 代 え
て 2-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ -酪 酸 2,5-ジ オ キ ソ -ピ ロ リ ジ ン -1-イ ル エ ス テ ル で 置
き 換 え 、 お よ び 工 程 Eに お け る 6-ブ ロ モ プ リ ン に 代 え て 2-ア ミ ノ -6-ブ ロ モ プ リ ン で 置 き 換
え る 以 外 は 、 化 合 物 161に つ い て の 一 般 的 手 法 （ 工 程 Aな い し E） に 従 っ て 化 合 物 175を 調 製
+
し た 。 ESI-MS m/z 483.2（ MH ） 。 化 合 物 175の 構 造 を 以 下 に 示 す 。
【０３８７】
【化１７１】
40
50
(123)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【実施例１３】
【０３８８】
化合物の調製
（ 前 記 で 示 し た ） 一 般 的 Iを 有 す る 化 合 物 は 以 下 に 示 す 「 手 法 L」 と 題 さ れ た 合 成 ス キ ー
ム の 工 程 Aな い し Gに 従 っ て 調 製 し た 。
【０３８９】
【化１７２】
10
20
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル オ キ シ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-
30
オ ン （ 176）
化 合 物 176は 、 以 下 の 工 程 Aな い し Gに 記 載 さ れ た 手 法 に 従 っ て 調 製 し た 。
【０３９０】
酢 酸 1-（ 3-メ チ ル -2-フ ェ ニ ル カ ル バ モ イ ル -フ ェ ニ ル カ ル バ モ イ ル ） -エ チ ル エ ス テ ル
（ 177）
工 程 A:塩 化 （ S） -2-ア セ ト キ シ プ ロ ピ オ ニ ル （ 5.469g,36.32ミ リ モ ル ） を 、 ジ ク ロ ロ メ
タ ン （ 150mL） 中 の 化 合 物 15（ 6.788g,30ミ リ モ ル ） の 溶 液 に 加 え た 。 沈 殿 が 直 ち に 形 成 さ
れ た 。 反 応 を 25時 間 攪 拌 し 、 沈 殿 を 濾 過 し た 。 濾 液 を 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 溶 液 （ 3× 5
0mL） で 洗 浄 し 、 乾 燥 し た （ MgSO4 ） 。 濾 過 お よ び 濾 液 の 濃 縮 に よ り 、 茶 色 の 固 体 （ 7.6g）
を 得 た 。 フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 1:2 EtOAc: ヘ キ サ ン → EtOAc→ 10:1 EtOAc:MeO
40
H） に よ る 精 製 、 続 い て の EtOAc:ヘ キ サ ン か ら の 不 純 な 画 分 の 再 結 晶 に よ り 、 化 合 物 177を
+
固 体 と し て 得 た 。 ESI-MS m/z=341（ MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 177を 以 下 に 示 す 。
【０３９１】
【化１７３】
50
(124)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
酢 酸 1-（ 5-メ チ ル -4-フ ェ ニ ル イ ミ ノ -4H-ベ ン ゾ （ d） ［ 1,3］ オ キ サ ジ ン -2-イ ル ） -エ
チ ル エ ス テ ル （ 178）
工 程 B： 化 合 物 177（ 0.34g,1.0ミ リ モ ル ） を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 25mL） に 溶 解 さ せ た 。 ト
リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン （ 1.311g,5ミ リ モ ル ） を 該 溶 液 に 加 え 、 続 い て 、 ヨ ウ 素 （ 1.269g,5
ミ リ モ ル ） お よ び DIEA（ 1.9mL,11ミ リ モ ル ） を 加 え た 。 反 応 を キ ャ ッ プ し 、 4日 間 攪 拌 し
た 。 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 （ 25mL） の 添 加 に よ っ て 反 応 を ク エ ン チ し た 。 有 機 層
を 分 離 し 、 乾 燥 し （ MgSO4 ） 、 濾 過 し 、 濾 液 を 減 圧 下 で 濃 縮 し て 、 暗 茶 色 ガ ム （ 2.886g）
を 得 た 。 フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ CH2 Cl2 ） に よ る 精 製 に よ り 、 イ ミ ノ -1,3-オ キ
+
サ ジ ン 化 合 物 178を 黄 色 油 と し て 得 た 。 ESI-MS m/z=328（ MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合
物 178を 以 下 に 示 す 。
10
【０３９２】
【化１７４】
酢 酸 1-メ チ ル -2-（ 3-メ チ ル -2-フ ェ ニ ル カ ル バ モ イ ル -フ ェ ニ ル イ ミ ノ ） -2-ピ ペ リ ジ ン
20
-1-イ ル -エ チ ル エ ス テ ル （ 179）
工 程 C:ピ ペ リ ジ ン （ 1mL） を 化 合 物 178（ 0.161g,0.5ミ リ モ ル ） に 加 え 、 反 応 混 合 物 を 19
.5時 間 攪 拌 し た 。 次 い で 、 反 応 混 合 物 を 減 圧 下 で 濃 縮 し て 、 黄 色 ガ ム を 得 た 。 1:4の EtOAc
:ヘ キ サ ン で の ト リ チ ュ レ ー シ ョ ン に よ り 、 少 量 の 化 合 物 179（ 0.041g） を 得 た 。 濾 液 の フ
ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 1:4 EtOAc:ヘ キ サ ン ） に よ り 、 予 測 さ れ た 生 成 物 の ア セ ト
キ シ キ ナ ゾ リ ノ ン 化 合 物 179お よ び ヒ ド ロ キ シ キ ナ ゾ リ ノ ン の 部 分 的 に 分 離 さ れ た に 過 ぎ
+
な い 混 合 物 （ 合 計 質 量 0.122g） を 得 た 。 ESI-MS m/z=408（ MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化
合 物 179を 以 下 に 示 す 。
【０３９３】
【化１７５】
30
酢 酸 1-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -エ チ ル エ
ス テ ル （ 180）
工 程 D： 化 合 物 179（ 0.037g,0.09ミ リ モ ル ） を ア セ ト ニ ト リ ル （ 10mL） に 溶 解 さ せ 、 反
応 混 合 物 を 3時 間 加 熱 還 流 し た 。 減 圧 下 で 溶 媒 を 除 去 し 、 残 渣 を 酢 酸 エ チ ル （ 10mL） お よ
び 1M HCl（ 5mL） の 混 合 液 に 溶 解 さ せ た 。 水 性 層 を 分 離 し た 後 、 有 機 層 を さ ら に 1M HCl（ 2
× 5mL） 、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 溶 液 （ 3× 5mL） 、 水 （ 2× 5mL） お よ び 飽 和 ブ ラ イ ン （ 5
mL） で 洗 浄 し た 。 溶 液 を 乾 燥 し （ MgSO4 ） 、 濾 過 し 、 減 圧 下 で 濾 液 を 濃 縮 し て 、 化 合 物 180
+
を 得 た 。 ESI-MS m/z=323（ MH ） 。 生 成 物 は こ の 時 点 で ほ と ん ど 全 部 が ラ セ ミ 化 さ れ て い
た （ キ ラ ル 純 度 は 46:54 S:R） で あ っ た 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 180を 以 下 に 示 す 。
【０３９４】
40
(125)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１７６】
2-（ 1-ヒ ド ロ キ シ -エ チ ル ） -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 181）
工 程 E： 化 合 物 180（ 0.011g,0.034ミ リ モ ル ） を メ タ ノ ー ル （ 2mL） に 溶 解 さ せ 、 炭 酸 カ
10
リ ウ ム （ 0.012g,0.085ミ リ モ ル ） を 加 え た 。 反 応 混 合 物 を 20分 間 攪 拌 し 、 次 い で 、 水 （ 20
mL） を 加 え た 。 混 合 物 を 酢 酸 エ チ ル （ 3× 10mL） で 抽 出 し 、 合 わ せ た 有 機 抽 出 物 を 飽 和 ブ
ラ イ ン （ 10mL） で 洗 浄 し た 。 有 機 溶 液 を 乾 燥 し （ MgSO4 ） 、 濾 過 し 、 減 圧 下 で 濃 縮 し て 、
+
化 合 物 181を 得 た 。 ESI-MS m/z=281（ MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 181を 以 下 に 示 す
。
【０３９５】
【化１７７】
20
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-｛ 1-［ 9-（ 2-ト リ メ チ ル シ ラ ニ ル -エ ト キ シ メ チ ル ） -9H-プ リ
ン -6-イ ル オ キ シ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン （ 182）
工 程 F： THF（ 5mL） 中 の 化 合 物 181（ 0.069g,0.25ミ リ モ ル ） の 溶 液 を 水 素 化 ナ ト リ ウ ム
（ 0.007g,0.27ミ リ モ ル ） で 処 理 し 、 10分 間 攪 拌 し た 。 THF（ 1mL） 中 の 中 間 体 化 合 物 13（ 0
.077g,0.27ミ リ モ ル ） の 溶 液 を 反 応 混 合 物 に 加 え た 。 元 来 中 間 体 化 合 物 13を 含 有 す る フ ラ
ス コ を さ ら な る THF（ 1mL） で 洗 浄 し 、 洗 液 も 反 応 混 合 物 に 加 え た 。 反 応 を 進 行 さ せ 、 さ ら
な る 水 素 化 ナ ト リ ウ ム （ 0.005g,0.21ミ リ モ ル ） を 21.5時 間 お よ び 23時 間 に お い て 加 え た
30
。 合 計 24時 間 後 に 、 飽 和 塩 化 ア ン モ ニ ウ ム 溶 液 （ 5mL） の 添 加 に よ っ て 、 反 応 を ク エ ン チ
し た 。 混 合 物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3× 5mL） で 抽 出 し 、 合 わ せ た 有 機 抽 出 物 を MgSO4 で 乾 燥
し た 。 濾 過 の 後 、 濾 液 を 減 圧 下 で 濃 縮 し 、 残 渣 を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 1:1 Et
OAc:ヘ キ サ ン → 3:2 EtOAc:ヘ キ サ ン ） に よ っ て 精 製 し て 、 化 合 物 182を 得 た 。 ESI-MS m/z=
+
529（ MH ） 。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 182を 以 下 に 示 す 。
【０３９６】
【化１７８】
40
5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル オ キ シ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン （ 176）
化 合 物 182（ 0.353g,0.1ミ リ モ ル ） を メ タ ノ ー ル （ 2mL） お よ び 4M HCl（ 2mL） の 混 合 液
に 溶 解 さ せ た 。 混 合 物 を 攪 拌 し 、 3時 間 で 40℃ ま で 加 熱 し た 。 反 応 混 合 物 を 熱 源 か ら 取 り
出 し 、 冷 却 さ せ た 。 次 い で 、 反 応 混 合 物 を GFA（ ガ ラ ス 繊 維 ） 濾 紙 の プ ラ グ を 通 し て 濾 過
50
(126)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
し 、 濾 液 を 濃 縮 し て メ タ ノ ー ル の み を 除 去 し た 。 10％ 炭 酸 カ リ ウ ム 溶 液 の 添 加 に よ っ て 、
残 渣 を pH10に 調 整 し た 。 得 ら れ た 固 体 を 濾 過 に よ っ て 収 集 し 、 RP-HPLC（ C18 Lunaカ ラ ム ,
10× 250mm,4.7mL/分 ,18分 に お い て 水 中 10な い し 90％ CH3 CN、 全 て の 溶 媒 は 0.05%ギ 酸 を 含
有 す る ） に よ っ て 精 製 し て 、 化 合 物 176を ふ わ ふ わ し た 白 色 固 体 と し て 凍 結 乾 燥 後 に 得 た
1
。 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 13.40, br s, 1H; 8.40, s, 1H; 8.35, s, 1H; 7.66,
t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.48 - 7.58, m, 4H; 7.31 - 7.36, m, 2H; 7.20 - 7.23, m, 1H; 5
.65, q, J = 6.6 Hz, 1H; 2.73, s, 3H; 1.65, d, J = 6.6 Hz, 3H. ESI-MS m/z= 399 (M
+
H )。 前 記 し た 反 応 お よ び 化 合 物 176を 以 下 に 示 す 。
【０３９７】
【化１７９】
10
【実施例１４】
20
【０３９８】
PI3K効 力 お よ び 選 択 性 の 生 化 学 的 ア ッ セ イ
20μ M ATPを 用 い る 生 化 学 的 ア ッ セ イ
実 施 例 2に 記 載 し た 方 法 を 用 い 、 本 発 明 の 化 合 物 を 、 PI3Kδ に 対 す る 阻 害 活 性 お よ び 対
す る 効 力 に つ い て 、 お よ び PI3Kδ 対 他 の ク ラ ス I PI3Kイ ソ 酵 素 に 対 す る 選 択 性 に つ い て テ
ス ト し た 。 表 1に お い て 、 PI3Kδ （ 「 デ ル タ 」 ） に つ い て の IC5 0 値 （ μ M） を 掲 げ 、 こ れ は
、 以 下 に 議 論 す る IC5 0 値 の 比 率 を 用 い て 他 の イ ソ フ ォ ー ム に つ い て 計 算 す る こ と が で き る
。 化 合 物 の 選 択 性 を 示 す た め に 、 PI3Kδ に 対 す る PI3Kα 、 PI3Kβ 、 お よ び PI3Kγ に つ い て
の 化 合 物 の IC5 0 値 の 比 率 を 、 各 々 、 「 ア ル フ ァ ／ デ ル タ 比 率 」 、 「 ベ ー タ ／ デ ル タ 比 率 」
および「ガンマ／デルタ比率」として与える。
30
【０３９９】
放 射 性 標 識 検 出 の た め に 100μ Lの Ecoscintを 用 い る 以 外 は 、 実 施 例 2に お け る 選 択 性 ア
ッセイプロトコルと同様にして、初期選択性アッセイを行った。引き続いての選択性アッ
セ イ を 、 同 一 3× 基 質 ス ト ッ ク を 用 い て 、 そ れ ら が 0.05 mCi/ml γ ［
3 2
P］ ATPお よ び 3mM P
IP2を 含 有 し た 以 外 は 同 様 に 行 っ た 。 引 き 続 い て の 選 択 性 ア ッ セ イ は 、 今 度 は 3nMの い ず れ
か の 与 え ら れ た PI3Kイ ソ フ ォ ー ム を 含 有 す る 以 外 は 同 一 の 3× 酵 素 ス ト ッ ク を や は り 用 い
た。
【０４００】
全ての選択性アッセイについて、テスト化合物を秤量し、（それらの各溶解度に応じて
） 100％ DMSO中 の 10な い し 50mMス ト ッ ク に 溶 解 さ せ 、 -20℃ で 貯 蔵 し た 。 化 合 物 を （ 室 温 ま
た は 37℃ ま で ） 解 凍 し 、 水 中 に 300μ Mま で 希 釈 し 、 そ れ か ら 水 へ の 3倍 希 釈 系 列 を 行 っ た
。これらの希釈から、酵素（陽性）対照および酵素無し（バックグラウンド）対照のため
に 用 い た 水 ブ ラ ン ク と 共 に 20μ Lを ア ッ セ イ ウ ェ ル に 加 え た 。 ア ッ セ イ の 残 り を 、 実 施 例 2
における選択性アッセイプロトコルに実質的に従って行った。
【０４０１】
40
(127)
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【表１】
10
【実施例１５】
【０４０２】
PI3Kδ の 活 性 の 阻 害 剤 に つ い て の 細 胞 ベ ー ス の ア ッ セ イ デ ー タ
実 施 例 2に 記 載 し た 方 法 を 用 い 、 本 発 明 の 化 合 物 を 、 好 中 球 （ PMN） エ ラ ス タ ー ゼ 放 出 の
アッセイにおいて阻害活性および効力についてテストした。これらのアッセイからのデー
タ を 表 1に 記 載 す る 。 表 1に お い て 、 示 し た 値 は 化 合 物 の 有 効 濃 度 （ EC5 0 ;μ M） で あ る 。
【０４０３】
本明細書中で引用した全ての刊行物および特許文献は、それらが開示する全てについて
ここに引用して援用する。
【０４０４】
本発明をある好ましい実施形態を特に参照して記載してきたが、特許請求の範囲に定義
する本発明の範囲内でさらに修飾を行うことができる。従って、特許請求の範囲に特に引
用されたもの以外の発明に対して制限を設けるべきではない。
【配列表】
2007537291000001.app
【手続補正書】
【 提 出 日 】 平 成 19年 2月 21日 (2007.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
20
(128)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化１】
c
［ 式 中 、 Xお よ び Yは 、 独 立 し て 、 Nま た は CR で あ り ；
7
Zは N-R ま た は Oで あ り ；
1
R は 同 一 で あ っ て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
2
3
R お よ び R は 、 独 立 し て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
4
a
a
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 OR 、 CN、 C2 - 6 ア ル キ ニ ル 、 C（ =O） R 、 C（ =O） NR R 、 C3 - 6 ヘ テ ロ シ
a
ク ロ ア ル キ ル 、 C1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 OC1 - 3
a
b
ア ル キ レ ン NR R 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 O
a
b
C1 - 3 ア ル キ レ ン C≡ CH， ま た は OC1 - 3 ア ル キ レ ン C（ =O） NR R で あ り ；
5
e
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 CH2 CF3 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 C≡ CH、 C1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 C1 - 4 ア ル キ レ
a
b
a
ン NR R 、 ま た は C1 - 4 ア ル キ レ ン NHC（ =O） OR で あ り ；
6
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は NR R で あ り ；
7
5
7
R は 水 素 で あ る か 、 あ る い は R お よ び R は そ れ ら が 結 合 す る 原 子 と 一 緒 に な っ て 、 5-ま
た は 6-員 飽 和 環 を 形 成 し ；
8
R は C1 - 3 ア ル キ ル 、 ハ ロ 、 CF3 、 ま た は CH2 C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル で あ り ；
nは 0、 1、 ま た は 2で あ り ；
a
R は 水 素 、 C1 - 4 ア ル キ ル 、 ま た は CH2 C6 H5 で あ り ；
b
R は 水 素 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ； お よ び
c
R は 水 素 、 C1 - 3 ア ル キ ル 、 ま た は ハ ロ で あ り ；
1
2
4
ここに、R 基が水素とは異なる場合、R およびR は同一である］
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物
。
【請求項２】
構造式：
(129)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化２】
を 有 す る 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 。
【請求項３】
7
Zが N-R で あ っ て 、 Xお よ び Yを 含 有 す る 二 環 の 環 系 が ：
【化３】
で あ る 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 。
【請求項４】
1
R が水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
【化４】
であり；
2
3
R が水素、メチル、クロロ、またはフルオロであり；R が水素またはフルオロであり；
6
7
5
7
R が NH2 、 水 素 、 ま た は フ ル オ ロ で あ り ； R が 水 素 で あ る か 、 あ る い は R お よ び R が 一 緒
になって：
【化５】
(130)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
を形成し；
8
4
R がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；R が水素、フルオ
ロ 、 ク ロ ロ 、 OH、 OCH3 、 OCH2 C≡ CH、 O（ CH2 ） 2 N（ CH3 ） 2 、 C（ =O） CH3 、 C≡ CH、 CN、 C（ =
O） NH2 、 OCH2 C（ =O） NH2 、 O（ CH2 ） 2 OCH3 、 O（ CH2 ） 2 N（ CH3 ） 2 、
【化６】
であり；
5
お よ び R が メ チ ル 、 エ チ ル 、 プ ロ ピ ル 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 OH、 CH2 OCH2 C6 H5 、 CH2 CF3 、 CH2 O
C（ CH3 ） 3 、 CH2 C≡ CH、 （ CH2 ） 3 N（ C2 H5 ） 2 、 （ CH2 ） 3 NH2 、 （ CH2 ） 4 NH2 、 （ CH2 ） 3 NHC（
c
=O） OCH2 C6 H5 、 ま た は （ CH2 ） 4 NHC（ =O） OCH2 C6 H5 で あ り ； R が 水 素 、 メ チ ル 、 フ ル オ ロ
、 ま た は ブ ロ モ で あ り ； お よ び nは 0ま た は 1で あ る 請 求 項 1記 載 の 化 合 物 。
【請求項５】
5-メ チ ル ‐ 3-フ ェ ニ ル ‐ 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン ‐ 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ
ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2
-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9
H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ベ ン ジ ル オ キ シ -エ
チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 7H-ピ
ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 2-フ ル オ ロ -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ
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-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ）
-エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ） ピ ロ リ ジ ン -2-イ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 2-［ フ ェ ニ ル -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ
ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 7H-ピ ロ ロ
［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-フ ル オ ロ -3フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； ［ 5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン 2-イ ル ） -5-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ；
［ 5-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ
ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 5-メ チ
ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -4-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ブ チ ル ］ カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ） ;2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ
ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ;2-［ 4-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ
ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-tert-ブ ト キ シ -1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-メ チ
ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4
-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ）
-5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ヒ ド ロ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ
(132)
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-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ
-3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル
オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
ピ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア
ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H
-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ
ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3
-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -ブ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ
チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5
-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -5-メ チ ル -3-フ
ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ
ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -7
H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3‐ （ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ；
3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ
ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ビ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3
,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6,7-ジ フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-（ 3-フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ
-フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク
ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3
(133)
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H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2［ 3,3,3-ト リ フ ル オ ロ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ;3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ
ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ
チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ
プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］
エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ
-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -5-メ チ
ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-エ チ ニ ル -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3
-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-（ 3-（ 5-メ チ ル -4オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル -フ ェ ノ キ シ
ア セ タ ミ ド ;5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド
ロ プ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト
キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド
ロ -ピ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ
ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ
ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ナ ト リ ル ;3｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ
リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ
ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ
ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ
-エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（
2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ
ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ
ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-
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ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル オ キ シ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； お よ び そ の 混 合 物 ;よ り な る 群 か ら 選 択 さ れ る 請 求 項 1記
載の化合物。
【請求項６】
該 化 合 物 は S-エ ナ ン チ オ マ ー で あ る 請 求 項 1-5の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 。
【請求項７】
白 血 球 を 、 該 白 血 球 に お い て ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ デ ル タ 活 性 を 阻 害
す る の に 十 分 な 量 の 請 求 項 1-5の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 特 徴 と す
る、白血球の機能を妨害する方法。
【請求項８】
該 化 合 物 が 5-メ チ ル ‐ 3-フ ェ ニ ル ‐ 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H
-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ
ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） - エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン 4-イ ル ア ミ ノ ） プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ
ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ
ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ベ ン ジ ル
オ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1
-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ベ ン ジ ル オ キ シ -1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2
-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 4-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ
チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン 4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
） -ピ ロ リ ジ ン -2-イ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド ロ キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （
2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ （ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -フ ェ ニ ル -メ チ ル ］ -5-メ
チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H― キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ フ ェ ニ ル -（ 7H-ピ
ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -メ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-フ ル オ ロ
-3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［
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1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； ［ 5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ
リ ン -2-イ ル ） -5-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ
ル ； ［ 5-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -5-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4
-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ペ ン チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 5メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -4-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； ［ 4-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -4-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -3-フ ェ ニ ル -3,4-ジ ヒ ド ロ -キ ナ ゾ リ ン -2-イ ル ） -ブ チ
ル ］ -カ ル バ ミ ン 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル ； 3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ
ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ） ;2-［ 5-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ペ ン チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ
ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア
ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 4-ア ミ ノ -1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5
-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-tert-ブ ト キ
シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 3-メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3
H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-メ
チ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル 2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ
-9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -2-ヒ ド ロ キ シ -エ チ ル ］ -5-メ
チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ
リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -3Hキ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-フ ェ ニ ル -2［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ
ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4
-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ フ ル オ ロ -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［
1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ
ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン ） -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ
ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 2,6-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ
） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［
1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-
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プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ ク ロ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1
-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ チ ル -フ ェ ニ ル ）
-3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7
H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ； 2-［ 1-（ 5-フ ル オ ロ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 2-ヒ ド キ シ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ
ノ ） -エ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ
ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ； 3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル
ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 5-ブ ロ モ -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ピ リ ミ
ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 5-メ チ ル -7H-ピ ロ ロ ［ 2,3-d］ ビ リ
ミ ジ ン -4-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ン ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ
ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2
-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6,7ジ フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 4-ジ エ チ ル ア ミ ノ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ チ
ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9Hプ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H
-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル
） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-フ
ル オ ロ -2-［ 1-（ 2-フ ル オ ロ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ
リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ 3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル ） -5-メ
チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 2,6-ジ フ
ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 3,3,3-ト リ フ ル オ ロ -1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-ヒ ド ロ キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-メ ト キ シ -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル
-2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3-（ 2-ジ メ チ
ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ -フ ェ ニ
ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ
チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3（ 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン
;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ エ チ ル ｝ -3-（ 3-シ ク ロ プ ロ ピ ル メ ト キ シ
フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-｛ 1-［ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン 6-イ ル ア ミ ノ
］ エ チ ル ｝ -5-メ チ ル -3-（ 3-プ ロ プ -2-イ ニ ル オ キ シ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;
3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-
(137)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル
］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン
-6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-（ 3-ア セ チ ル -フ ェ
ニ ル ） -5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2
-（ 3-（ 5-メ チ ル -4-オ キ ソ -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ -4H-キ ナ ゾ リ ン
-3-イ ル -フ ェ ノ キ シ ア セ タ ミ ド ;5-メ チ ル -2-｛ 1-［ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ］ -エ チ ル ｝ 3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ プ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［ 3（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） - フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ
チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;6-フ ル オ ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］
-3-［ 3-（ テ ト ラ ヒ ド ロ -ピ ラ ン -4-イ ル オ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-［
3-（ 3-ジ メ チ ル ア ミ ノ -プ ロ ポ キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア
ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） エ チ ル ］ -3-（ 3-エ チ ニ ル -フ ェ ニ ル ） -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-｛ 2-［ 1-（ 2ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル
｝ -ベ ン ゾ ニ ト リ ル ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ
ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;3-｛ 2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6
-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-メ チ ル -4-オ キ ソ -4H-キ ナ ゾ リ ン -3-イ ル ｝ -ベ ン ズ ア ミ ド ;5メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ
ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5メ チ ル -3-（ 3-モ ル ホ リ ン -4-イ ル -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3-［ 3-（ 2-メ ト キ シ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ
チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3［ 3-（ 2-ジ メ チ ル ア ミ ノ -エ ト キ シ ） -フ ェ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1
-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ
ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -ブ タ -3-イ ニ ル ］ -5-メ チ ル
-3-フ ェ ニ ル -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（
9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ
ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 3,5-ジ
フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;3-（ 3,5-ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -6-フ ル オ
ロ -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-ク ロ ロ -3-（ 2
,6-ジ フ ロ オ ロ -フ ェ ニ ル ） -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ
ン -4-オ ン ;2-［ 1-（ 2-ア ミ ノ -9H-プ リ ン -6-イ ル ア ミ ノ ） -プ ロ ピ ル ］ -5-ク ロ ロ -3-（ 2,6ジ フ ル オ ロ -フ ェ ニ ル ） -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;5-メ チ ル -3-フ ェ ニ ル -2-［ 1-（ 9H-プ リ ン
-6-イ ル オ キ シ ） -エ チ ル ］ -3H-キ ナ ゾ リ ン -4-オ ン ;お よ び そ の 混 合 物 よ り な る 群 か ら 選 択
さ れ る 請 求 項 7記 載 の 方 法 。
【請求項９】
該 白 血 球 は 該 化 合 物 の S− エ ナ ン チ オ マ ー と 接 触 さ れ る 請 求 項 8記 載 の 方 法 。
【請求項１０】
ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ デ ル タ ポ リ ペ プ チ ド を 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項
に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ、または溶媒和物と
接触させることを特徴とする、該ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１１】
白 血 球 を 、 有 効 量 の 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 特 徴 と
する、白血球の機能を妨害する方法。
【請求項１２】
該 白 血 球 は 好 中 球 、 Bリ ン パ 球 、 Tリ ン パ 球 お よ び 好 塩 基 球 よ り な る 群 か ら 選 択 さ れ る 細
胞 を 含 む 請 求 項 11記 載 の 方 法 。
【請求項１３】
該白血球が好中球を含み、刺激性スーパーオキシド放出、刺激されたエキソサイトーシ
(138)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
ス 、 お よ び 化 学 走 性 移 動 よ り な る 群 か ら 選 択 さ れ る 1以 上 の 好 中 球 の 機 能 が 妨 害 さ れ る 請
求 項 12記 載 の 方 法 。
【請求項１４】
細 菌 フ ァ ゴ サ シ イ ト ー シ ス お よ び 好 中 球 の 細 菌 殺 傷 が 実 質 的 に 影 響 さ れ な い 請 求 項 13記
載の方法。
【請求項１５】
該 白 血 球 は Bリ ン パ 球 を 含 み 、 Bリ ン パ 球 の 増 殖 、 Bリ ン パ 球 に よ る 抗 体 生 産 、 ま た は 双
方 が 妨 害 さ れ る 請 求 項 12記 載 の 方 法 。
【請求項１６】
該 白 血 球 は Tリ ン パ 球 を 含 み 、 Tリ ン パ 球 の 増 殖 が 妨 害 さ れ る 請 求 項 12記 載 の 方 法 。
【請求項１７】
該 白 血 球 は 好 塩 基 球 を 含 み 、 好 塩 基 球 に よ る ヒ ス タ ミ ン の 放 出 が 妨 害 さ れ る 請 求 項 12記
載の方法。
【請求項１８】
破 骨 細 胞 を 、 該 破 骨 細 胞 に お い て PI3Kδ を 阻 害 す る の に 十 分 な 量 の 請 求 項 1-6の い ず れ
か 1項 に 記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ と を 特 徴 と す る 、 破 骨 細 胞 の 機 能 を 妨 害 す る 方 法 。
【請求項１９】
哺 乳 動 物 に 、 治 療 有 効 量 の 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 を 投 与 す る こ と を 特
徴とする、哺乳動物において骨吸収障害を緩和する方法。
【請求項２０】
造 血 系 起 源 の 癌 細 胞 を 有 効 量 の 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 と 接 触 さ せ る こ
とを特徴とする、該癌細胞の成長または増殖を阻害する方法。
【請求項２１】
PI3Kδ 阻 害 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２２】
そ れ を 必 要 と す る 個 体 に お い て 破 骨 細 胞 機 能 妨 害 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1-6の
い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２３】
そ れ を 必 要 と す る 個 体 に お け る 骨 吸 収 障 害 緩 和 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1-6の い
ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２４】
造 血 系 起 源 の 癌 の 治 療 用 医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物
の使用。
【請求項２５】
造 血 系 起 源 の 癌 が リ ン パ 腫 又 は 白 血 病 で あ る 請 求 項 24記 載 の 使 用 。
【請求項２６】
慢性関節リウマチ、単一関節関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、又は、脊椎炎の治療用
医 薬 の 製 造 の た め の 、 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 の 使 用 。
【請求項２７】
a） 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ； お よ び
b） PI3Kδ 活 性 に よ っ て 媒 介 さ れ る 疾 患 ま た は 障 害 の 治 療 に お い て 該 組 成 物 が 有 用 で あ
ることを規定する添付文書を所望により、さらに含む容器；
を含む、ヒト医薬使用のための製品。
【請求項２８】
a） 請 求 項 1-6の い ず れ か 1項 に 記 載 の 化 合 物 を 含 む 医 薬 組 成 物 ； お よ び
b） 骨 吸 収 障 害 、 ま た は 造 血 系 起 源 の 癌 の 治 療 に お い て 該 組 成 物 が 有 用 で あ る こ と を 規
定する添付文書を所望により、さらに含む容器；
を含む、ヒト医薬使用のための製品。
【請求項２９】
a)式 (3)の ニ ト ロ 化 合 物 を 還 元 し て 式 (4)の 化 合 物 を 形 成 し ；
(139)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
【化７】
b)式 4)の 化 合 物 か ら 窒 素 保 護 基 を 除 去 し て 式 (5)の 遊 離 ア ミ ン を 製 造 し ； そ し て
【化８】
c)式 (5)の 化 合 物 を ア ル コ ー ル 性 溶 媒 中 、 6-ブ ロ モ プ リ ン と 接 触 さ せ て 式 (6)の 化 合 物 を
形成する：
【化９】
こ と か ら な る 式 (II)の 化 合 物 の 製 造 方 法 。
1
［ 式 中 、 R は 同 一 で あ っ て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
2
3
R お よ び R は 、 独 立 し て 、 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ り ；
4
a
a
a
b
R は 水 素 、 ハ ロ 、 OR 、 CN、 C2 - 6 ア ル キ ニ ル 、 C（ =O） R 、 C（ =O） NR R 、 C3 - 6 ヘ テ ロ シ
(140)
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a
ク ロ ア ル キ ル 、 C1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 OC1 - 3
a
b
ア ル キ レ ン NR R 、 OC1 - 3 ア ル キ レ ン C3 - 6 シ ク ロ ア ル キ ル 、 OC3 - 6 ヘ テ ロ シ ク ロ ア ル キ ル 、 O
a
b
C1 - 3 ア ル キ レ ン C≡ CH， ま た は OC1 - 3 ア ル キ レ ン C（ =O） NR R で あ り ；
e
R” は C1 - 3 ア ル キ ル 、 CH2 CF3 、 フ ェ ニ ル 、 CH2 C≡ CH、 C1 - 3 ア ル キ レ ン OR 、 C1 - 4 ア ル キ レ
a
b
a
ン NR R 、 ま た は C1 - 4 ア ル キ レ ン NHC（ =O） OR で あ り ；
a
b
R” ” は 水 素 、 ハ ロ 、 ま た は NR R で あ り ；
a
R は 水 素 、 C1 - 4 ア ル キ ル 、 ま た は CH2 C6 H5 で あ り ；
b
R は 水 素 ま た は C1 - 3 ア ル キ ル で あ る 。 ］
(141)
【国際調査報告】
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(51)Int.Cl.
ＦＩ
Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 35/02
Ａ６１Ｐ 19/00
テーマコード（参考）
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Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 43/00
１０５ (2006.01)
(2006.01)
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１１１ Ａ６１Ｐ 35/00
(2006.01)
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Ａ６１Ｐ 19/08
Ａ６１Ｐ 19/02
(2006.01)
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Ａ６１Ｐ 29/00
１０１ Ａ６１Ｐ 19/06
(2006.01)
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Ａ６１Ｐ 31/04
Ａ６１Ｐ 17/02
11/06
11/00
11/02
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
Ａ６１Ｐ
7/04
Ａ６１Ｐ 27/14
Ａ６１Ｐ 27/02
Ａ６１Ｐ 37/08
Ａ６１Ｐ 11/08
Ａ６１Ｐ 11/16
(2006.01)
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9/10
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１０１ (2006.01)
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5/14
Ａ６１Ｐ 25/00
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Ａ６１Ｐ
3/10
Ａ６１Ｐ 37/02
(2006.01)
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Ａ６１Ｐ 37/06
Ａ６１Ｐ 13/12
1/16
5/48
(2006.01)
(2006.01)
Ａ６１Ｐ
1/04
Ａ６１Ｐ 31/00
Ａ６１Ｐ 35/04
Ａ６１Ｐ 39/06
Ｃ１２Ｎ 9/99
(2006.01)
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Ａ６１Ｐ 17/04
Ａ６１Ｐ 29/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 25/02
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Ｃ１２Ｎ
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(81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),
EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,
CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,
CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,L
T,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,SY,TJ,TM,TN
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW
(146)
JP 2007-537291 A 2007.12.20
(72)発明者 フォウラー， ケリー ダブリュー．
アメリカ合衆国 ９８１１７ ワシントン シアトル エヌ．ダブリュー． ４番 アベニュー ６５３４
(72)発明者 ファン， ダンウェン
アメリカ合衆国 ９８０７４ ワシントン サマミシュ エヌ．イー． ２３５番 コート １９
２４
(72)発明者 ケシッキー， エドワード エー．
アメリカ合衆国 ９８０２１ ワシントン ボーゼル エス．イー． ２０８番 プレイス ２５
０４
(72)発明者 ウイ， ファー チー
アメリカ合衆国 ９８０３４ ワシントン カークランド エヌ．イー． ９３番 アベニュー １１９０５ アパートメント エー １０４
(72)発明者 オリバー， エイミー アール．
アメリカ合衆国 ９８０１２ ワシントン ボーゼル エス．イー． １８９番 プレイス ３３
１２
(72)発明者 ルワン， フーカン
アメリカ合衆国 ９８００６ ワシントン ベルビュー エス．イー． ６３番 プレイス １６
７０１
(72)発明者 トレイベルグ， ジェニファー
アメリカ合衆国 ９８０１２ ワシントン ボウゼル グラニス ロード １９４１１
(72)発明者 プリ， カマル ディープ
アメリカ合衆国 ９８０３６ ワシントン リンウッド ４番 アベニュー ウエスト １９４２
５
Ｆターム(参考) 4C050 AA01 BB04 BB05 CC08 EE03 EE04 FF01 GG02 GG04 HH04
4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA07
ZA08 ZA20 ZA33 ZA34 ZA36 ZA44 ZA45 ZA53 ZA59 ZA60
ZA61 ZA62 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07
ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB32 ZB35 ZC02
ZC06 ZC20 ZC31 ZC35 ZC80
【要約の続き】
【選択図】なし