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乳酸について真剣に考える
乳酸について真剣に考える 2015/01/20 慈恵医大ICU勉強会 阿部 建彦 CONTENTS ① 乳酸のいろいろ ② 乳酸は良くない？ ③ 乳酸上昇の仕組み ④ 治療目標としての乳酸 ⑤ 全体のまとめ ①乳酸のいろいろ 〜歴史から代謝まで〜 歴史 1780年 スウェーデンの化学者Karl Scheeleが発見 “Lactate in sour milk” 1850年 ドイツの化学者Joseph Schererが敗血症で 死亡した若い女性の血液から検出 1856年 Louis Pasteurが乳酸菌の分離に成功 1858年 Carl Folwarcznyは生きているヒトの血液から 乳酸の存在を証明した 化学式 C6H12O6 グルコース CH3CH(OH)COOH 乳酸 CH3C(=O)COOH ピルビン酸 グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 36ATP ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 2007/8/7 ICU勉強会「乳酸」参考 産生／代謝 • 産生 グルコースの代謝で産生される 細胞質で行われるため、すべての細胞で可能 • 代謝 Cori cycle：糖新生の一種、乳酸からグルコースを産生 肝臓や腎臓などで行われる 酸化：ピルビン酸を経てTCA cycleに入る（電子伝達系） 安静時は50%、運動時は75-‐80%が酸化される 産生／代謝 • 産生 20mmol/kg/day (0.9-‐1.0mmol/kg/hr) 体重60kgだと、1日あたり 1200mmol 産生 Ciba Found Symp 1982, 87:214–234. • 代謝 クリアランス：800-‐1800ml/min → 全身の血液は3-‐4分で浄化される 血中濃度1-‐2mmol/Lだと、60-‐120mmol/hrで除去 Crit Care Med 1997, 25:58–62. ＜細胞質＞ ＜ミトコンドリア＞ MCT ： MonoCarboxylate Transport proteins CD147：a type of mLOC (mitochondrial Lactate Oxidadon Complex) CriDcal Care 2014, 18:503 ②乳酸は良くない？ 〜乳酸値と予後の関係〜 「乳酸上昇は予後予測に使用されてきた…」 1964年 Broder and Weil 鑑別不能のショック患者で乳酸>4mmol/Lで予後不良 Science 1964;143(3613):1457-59 1983年 Vincent 17人のショック患者において、生存者は治療開始後の 1時間でLactate が10%減少 Crit Care Med 1983;11(6):449-‐451 Minerva Anestesiol 2011;77:1063-‐71 ü 後ろ向き観察研究 ü アメリカの大学病院、2施設 ü 非外傷成人患者の院外心停止 → ROSC ü 148症例 ü Primary outcome：院内死亡率 ROSC Lactate <5 mmol/L → 39% Lactate 5-‐10 mmol/L → 67% Lactate >10 mmol/L → 92% Serum Lactate as a Predictor of Mortality in Emergency Department Pa?ents with Infec?on Ann Emerg Med 2005, 45:524–528. ü 後ろ向きコホート研究 ü 年間5万人が受診する大学病院の救急センター ü 感染症の診断で入院した18歳以上の成人 ü 2003/7/24-‐2004/3/24、1278人が対象 ü 28日の院内死亡率と3日以内の死亡 Sepsis 1278 ALL 105(8.2%)：Death during hospitalizadon 55(4.3%)：Death occurring in the first 3 days Lactate 0-‐2.5 mmol/L：877 → 43(4.9%) 2.5-‐4 mmol/L：267 → 24(9.0%) > 4 mmol/L ： 134 → 38(28.4%) CriDcal Care 2011;15:R242 ü 後ろ向き観察研究 ü 4つのオーストラリアの大学病院 ü 5041人のICU入室患者 ü 入室後24時間の乳酸値の推移と死亡率（ICU/院内）の関係 ü 乳酸値 Cridcally Ill Padents 乳酸値の上昇(LACTW24)は 院内死亡率／ICU死亡率を上げる 1.37 (1.29-‐1.45)／1.43 (1.35-‐1.52) 乳酸値の上昇(LACΔ24)は 院内死亡率／ICU死亡率を上げる 1.15 (1.10-‐1.20)／1.18 (1.13-‐1.24) ②乳酸は良くない？ 〜まとめ〜 Ø 乳酸値が上昇するにつれて、死亡率は上昇する （特にROSC、敗血症、ICU患者において） ③乳酸上昇の仕組み (1) 嫌気性代謝の亢進、組織低酸素？ (2) 解糖系の亢進（好気性条件下） (3) ミトコンドリア機能異常 (4) PDH機能不全 (5) アドレナリン刺激 (6) 薬剤性 (7) クリアランスの低下 乳酸上昇の仕組み(1) 嫌気性代謝の亢進、組織低酸素？ 乳酸上昇の仕組み(1) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP 乳酸上昇の仕組み(1) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP Iden?fica?on of the Cri?cal Oxygen Delivery for Anaerobic Metabolism in Cri?cally III Sep?c and Nonsep?c Humans JAMA. 1993;270:1724-‐1730 ü コホート研究 ü 大学病院の Medical / Surgical の2つのICU ü Sepdc / Non-‐sepdc の9人ずつ ü 治療継続を希望していない患者 ü 観察期間は214分(60-‐335分) ü O2消費、O2供給、O2利用率、血清乳酸値を測定 Sepsis Nonsepsis Iden?fica?on of the Cri?cal Oxygen Delivery for Anaerobic Metabolism in Cri?cally III Sep?c and Nonsep?c Humans JAMA. 1993;270:1724-‐1730 • SepsisとNon-‐sepsisではO2代謝に差はなし • Cridcal O2 deliveryより下がると乳酸値も上昇する • Lactate上昇はCridcal O2 deliveryに影響を与えない • 乳酸上昇は、組織低酸素と関係なく、他の要因が関与している Skeletal muscle par?al pressure of oxygen in pa?ents with sepsis. Crit Care Med 1994, 22:640–650. • • • • • 上腕二頭筋の酸素濃度を直接計測 敗血症（39）、限局性の感染症（16）、心原性ショック（15） 敗血症群でPO2 50mmHgと高い状態であった。 血清乳酸値との相関はない 敗血症で循環不全に陥る患者でも、筋内PO2は30mmHg以 下にならない （正常の筋内PO2は15-‐30mmHg） Cridcal Care 2014, 18:503 組織低酸素が乳酸上昇の原因と考えるのは、やや強引な印象。。 乳酸上昇の仕組み(2) 解糖系の亢進（好気性条件下） 乳酸上昇の仕組み(2) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP 乳酸上昇の仕組み(2) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP ü 酸化的リン酸化（TCA cycle＋電子伝達系）は酵素が脆弱のた め、大量のATPが必要な場合は律速段階になってしまう。 → 電子伝達系は大量に作れるが遅い ü 解糖系により、迅速なエネルギー供給が可能 ü 乳酸からピルビン酸を経て、酸化的リン酸化に入ることも可能 ü 骨格筋では、乳酸を産生するとともに利用もする ü 大量のATPが必要な状態で行われる ：敗血症、癌細胞、過剰な運動など ü 酸化的リン酸化（TCA cycle＋電子伝達系）は酵素が脆弱のた め、大量のATPが必要な場合は律速段階になってしまう。 → 電子伝達系は大量に作れるが遅い ü 解糖系により、迅速なエネルギー供給が可能 ü 乳酸からピルビン酸を経て、酸化的リン酸化に入ることも可能 ü 骨格筋では、乳酸を産生するとともに利用もする ü 大量のATPが必要な状態で行われる ：敗血症、癌細胞、過剰な運動など ＜乳酸をエネルギー源として利用する＞ 乳酸シャトル ・Intra-‐celler：細胞質−ミトコンドリア ・Inter-‐celler：筋肉−心臓、脳、肝臓、腎臓など 乳酸シャトル l 糖新生 Annals of Intensive Care 2013, 3:12 ü 心臓や脳で乳酸は酸化基質として利用 ü ストレス時は心臓での60%は乳酸を利用し、ピルビン酸 供給としてグルコースを上回る Med Sci Sports Exerc 1991;23:920–924. ü 急性心不全において乳酸の投与でCOが上昇する CriDcal Care 2014, 18:R48 ü 外傷性脳損傷で乳酸の投与がグルタミン酸・ICPを減少 させる Intensive Care Med 2014;40:412–421 乳酸上昇の仕組み(3) ミトコンドリア機能異常 乳酸上昇の仕組み(4) PDH機能不全 乳酸上昇の仕組み(3) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ミトコンドリア ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP 乳酸上昇の仕組み(3) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ミトコンドリア ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP 乳酸上昇の仕組み(4) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP 乳酸上昇の仕組み(4) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP ＜敗血症において…＞ ミトコンドリアの機能異常やPDH機能不全が示唆されている ミトコンドリア • ミトコンドリア内のATP濃度は、敗血症と正常では変化がない。 • ミトコンドリア異常は実証できていない PDH機能不全 • エンドトキシンによりPDH機能不全になるとされる • 敗血症ではむしろPDH活性が上がり、酸化反応が進む 現在のところ、明確な根拠はない 乳酸上昇の仕組み(5) アドレナリン刺激 乳酸上昇の仕組み(5) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP 乳酸上昇の仕組み(5) グルコース 2ADP 2ATP 解糖系 NAD+ ＜好気性代謝＞ NADH 乳酸 LDH ピルビン酸 PDH アセチルCoA O2 ADP ATP NAD+ NADH TCAサイクル 電子伝達系 ＜嫌気性代謝＞ H2O+CO2 36ATP ・Na/K-‐ATPase pumpを活性化する ・グリコーゲンの分解を促進する CriDcal Care 2014, 18:503 乳酸上昇の仕組み(6) 薬剤性 Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1127–1140 ・メトホルミン ・プロポフォール ・β2刺激吸入薬 ・リネゾリド ・アドレナリン は注意が必要 乳酸上昇の仕組み(7) クリアランスの低下 クリアランス：800-‐1800ml/min → 全身の血液は3-‐4分で浄化される 血中濃度1-‐2mmol/Lだと、60-‐120mmol/hrで除去 肝不全によるクリアランスの低下で乳酸上昇 ・急性肝不全で著明 ・肝硬変だと、予備能が低いの上昇しやすい ③乳酸上昇の仕組み 〜まとめ〜 Ø 乳酸上昇 ： 産生の増加 or/and 代謝の低下 Ø 好気性代謝でも嫌気性代謝でも、乳酸は上昇する Ø 大量のATPを必要とするときに乳酸は産生され、乳 酸をエネルギー基質として利用する ④治療目標としての乳酸 〜RCTを中心に〜 JAMA. 2010;303(8):739-‐746 ü 対象：17歳以上の重症敗血症患者 (150 vs. 150) 低還流…>20ml/kg volume challenge しても sBP<90mmHg もしくは Lactate >36mg/dl (4mmol/L) ・ScvO2≧70% ScvO2＜70%かつHct＜30% → RBCを輸血 ScvO2＜70%だがHct≧30% → dobutamineを滴定 ・Lactate clearance≧10％ or Lactate≦18mg/dL(2mmol/L) Lactate clearance＜10％かつHct＜30% → RBCを輸血 Lactate clearance＜10％だがHct≧30% → dobutamineを滴定 DOB/RBCの使用には 両群で差はなし 7-‐9%/21-‐23% LacとScvO2では 両群に差はなし Prognos?c Value and Agreement of Achieving Lactate Clearance or Central Venous Oxygen Satura?on Goals During Early Sepsis Resuscita?on Acad Emerg Med 2012;19(3):252-‐8 ü 対象：2010 JAMAと同様 ü LactateかScvO2のどちらか一方を指標とした203人 ・ScvO2(+)LC(-‐) → 9 of 22 (41%) ・ScvO2(-‐)LC(+) → 2 of 25 (8%) propordon difference = 33%; 95% CI = 9% to 55% CHEST 2013;143(6):1548–53 ü 対象：2010 JAMAと同様 ü 救急室での最初の6時間でLactate >2mmol/Lの患者187人 ・Lactate normalizadon(<2mmol/L) ・Lactate clearance 50% → 予後予測因子として強い関連性が認められた （LC10%はScvO2と同等） CriDcal Care 2013, 17:R197 ü 後ろ向きコホート研究 ü サウジアラビアの大学病院のMedical/Surgical ICU ü 10791(Total) → 4538(<24hr, Lactate) → 2157(0-‐2mmol/L) ü Youden index Best cutoff threshold between survivors and nonsurvivors ü Primary outcome: hospital mortality 術後患者 22.6% 敗血症 22.5% ICU滞在日数 9.2±10.8日 ICU死亡率 14.1% < Youden index > Highest → 1.35mmol/L Am J Respir Crit Care Med 2010;182:752–761 ü 対象：入室時のLactate >3mmol/Lの18歳以上の患者 ※肝不全(PT-‐INR>1.5、脳症)、肝切後、てんかんは除く 敗血症：約40% 術後患者：約45% 両群でLactate値に差はなし！ Lactate群の方が… ・開始8時間の輸液量 ・血管拡張薬の使用 が多い hyperlactatemia does not sufficiently reflect dssue hypoperfusion …our study underscored the funcdon of lactate as a warning signal. ü 乳酸値は差がない →Lactate群の治療プロトコール自体にエビデンスがない ü Lactate群の2時間ごとの強制的な介入が予後を改善 ü Lactate群は血管拡張薬の使用が多い ü 血管拡張薬が組織循環を改善？ →乳酸値は組織低還流のマーカーではない →血管拡張薬を投与する指標は？ ü 組織還流を血圧で評価？血管拡張薬の効果は不明 ü そもそもEGDTを中心としたプロトコールでいいのか？ ーEditorialsー • 乳酸モニタリングには目覚まし時計が必要！ Anaerobic metabolism associated with trauma?c hemorrhagic shock monitored by microdialysis of muscle ?ssue is dependent on the levels of hemoglobin and central venous oxygen satura?on Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2014 Feb 5;22:11 ü 外傷性出血性ショック、1L以上の出血が予想される36人 ü 三角筋にMicrodialysisを挿入 → 組織の乳酸・ピルビン酸・グリセロール・グルコース ヘモグロビン・血清乳酸・ScvO2を測定 ü L/P (乳酸/ピルビン酸の比)とヘモグロビン・ScvO2の関係を比較 ü 血清乳酸値は産生/代謝を反映した値に対して、組織乳酸値は 産生だけを反映している。 ü L/Pは… ・Hb変化の13時間前に上昇、輸血後7-‐10時間後に低下する ・ScvO2低下の10-‐11時間前に上昇、10時間以上後に正常化する ü Tissue L/Pは組織低還流の指標として有用 ü 敗血症ではL/Pは変化せず、虚血と非虚血の鑑別に使える SHOCK 2011;35(4):343-‐348 ④治療目標としての乳酸 〜まとめ〜 Ø 潜在性ショックの可能性がある Ø 原因検索（ショック、感染症、出血、薬剤、肝機能など） Ø 高い乳酸に対して対応していると、死亡率は改善する Ø 乳酸の治療ターゲットは>2-‐4mmo/L Ø 乳酸値は臨床経過と合わせて判断する ⑤全体のまとめ Ø 乳酸は嫌気性代謝”でも”上昇する（好気条件下でも上昇） Ø 乳酸が高いと予後は良くない Ø 乳酸自体が悪い物質なのではなく、悪い状態の結果 → “…as a warning signal.” Ø 組織低還流を示すマーカーとは限らないし、だから補液や 強心薬や血管拡張薬で乳酸値は下がらない Ø Tissue L/Pは組織低還流を予測できるかもしれない