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高尿酸血症を緩和する薬学的組成物および医薬の製造におけるその使用を
JP 2007-99784 A 2007.4.19 (57)【 要 約 】 【課題】高尿酸血症を緩和する薬学的組成物および医薬の製造におけるその使用を提供す ること。 【解決手段】本発明は例えば、高尿酸血症を処置するための薬学的組成物であり、この組 成物は、（−）立体異性体である（−）４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチル フェノキシ）酢酸またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルプロドラッグを含み 、該化合物の該（−）立体異性体は、該化合物の（＋）立体異性体を実質的に含まない。 好ましくは、（−）立体異性体は、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも８０％のエ ナンチオマー過剰率で存在する。 【選択図】なし 10 (2) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【特許請求の範囲】 【請求項１】 哺乳動物において高尿酸血症を処置するための医薬の調製における、式Ｉの化合物 【化１−１】 10 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩の使用であって、ここで、 Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低 級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アル コキシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ シ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低 級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低 20 級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置 換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より 選択されるメンバーであり；そして 各Ｘは、独立してハロゲンであり； 該（−）立体異性体は、該化合物の（＋）立体異性体を実質的に含まない、使用。 【請求項２】 前記化合物が、式ＩＩの化合物 【化１−２】 30 であり、ここで、 Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズア 40 ミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の使用。 【請求項３】 前記化合物が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３−トリフルオ ロメチルフェノキシ）アセテートである、請求項１に記載の方法。 【請求項４】 前記医薬が、静脈内注入、経皮送達または経口送達のために処方される、請求項１に記 載の使用。 【請求項５】 投与される量が、１日あたり約１００ｍｇ∼約３０００ｍｇである、請求項１に記載の 使用。 50 (3) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【請求項６】 投与される量が、１日あたり約５００ｍｇ∼約１５００ｍｇである、請求項１に記載の 使用。 【請求項７】 投与される量が、１日あたり１ｋｇあたり約０．１ｍｇ∼約２５０ｍｇである、請求項 １に記載の使用。 【請求項８】 前記（−）立体異性体が、（−）４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェ ノキシ）酢酸またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の使用。 【請求項９】 10 前記（−）立体異性体が、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも８０％のエナンチ オマー過剰率で使用される、請求項１∼８のいずれか１項に記載の使用。 【請求項１０】 前記（−）立体異性体が、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも９８％のエナンチ オマー過剰率で使用される、請求項９に記載の使用。 【請求項１１】 高尿酸血症を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能な キャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物 【化１−３】 20 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を含み、ここで、 30 Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低 級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アル コキシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ シ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低 級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低 級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置 換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より 選択されるメンバーであり；そして 各Ｘは独立してハロゲンであり； 該化合物の該（−）立体異性体は、該化合物の（＋）立体異性体を実質的に含まない、 薬学的組成物。 【請求項１２】 治療有効量の式ＩＩの化合物 40 (4) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化１−４】 10 の（−）立体異性体を含み、ここで、 Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズア ミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項１１に記載の薬学 的組成物。 【請求項１３】 前記（−）立体異性体が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３− トリフルオロメチルフェノキシ）アセテートである、請求項１２に記載の薬学的組成物。 【請求項１４】 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１１に記載の薬学的組成物。 20 【請求項１５】 Ｒ ２ が、（ＣＨ２ ）２ ＮＨＡｃ、（ＣＨ２ ）３ ＣＨ３ 、（ＣＨ２ ）２ Ｎ（ＣＨ３ ）２ 、 （ＣＨ２ ）２ ＮＨＣＯＰｈ、ＣＨ２ ＣＯＮＨ２ およびＣＨ２ ＣＯＮ（ＣＨ３ ）２ からなる 群より選択されるメンバーである、請求項１２に記載の薬学的組成物。 【請求項１６】 Ｒ ２ がＨである、請求項１２に記載の薬学的組成物。 【請求項１７】 前記（−）立体異性体が、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも８０％のエナンチ オマー過剰率で存在する、請求項１１∼１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。 【請求項１８】 30 前記（−）立体異性体が、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも９８％のエナンチ オマー過剰率で存在する、請求項１７に記載の薬学的組成物。 【請求項１９】 高尿酸血症を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、（−）立体異性体で ある（−）４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）酢酸またはその 薬学的に受容可能な塩もしくはエステルプロドラッグを含み、該化合物の該（−）立体異 性体は、該化合物の（＋）立体異性体を実質的に含まない、薬学的組成物。 【請求項２０】 前記（−）立体異性体が、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも８０％のエナンチ オマー過剰率で存在する、請求項１９に記載の薬学的組成物。 40 【請求項２１】 前記（−）立体異性体が、前記（＋）立体異性体に対して少なくとも９８％のエナンチ オマー過剰率で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【０００１】 （関連出願の引用） 本出願は、１９９９年６月４日に出願された出願番号０９／３２５，９９７号の一部継 続出願であり、出願番号０９／３２５，９９７号は、本明細書中で、全ての目的のために 参考として援用される。 50 (5) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【０００２】 （発明の分野） 本発明は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血症、および高尿酸血症の処置におけ る、（−）（３−トリハロメチルフェノキシ）（４−ハロフェニル）酢酸誘導体および組 成物の使用に関する。 【背景技術】 【０００３】 （発明の背景） 真性糖尿病（一般に糖尿病と呼ばれている）は、複数の原因因子から誘導される疾患プ ロセスに関連し、そして高血糖症と呼ばれる、関連する高レベルの血漿グルコースによっ 10 て特徴付けられる。例えば、非特許文献１（ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら（編），ＤＩＡＢＥ ＴＥＳ ＭＥＬＬＩＴＵＳ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６））を参照のこと（全ての参 考文献は、本明細書において引用される）。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓ ｓｏｃｉａｔｉｏｎによって、真性糖尿病は、世界中の人口の約６％に罹患していると見 積もられている。制御されない高血糖症は、増加した成熟前の死亡率に関連しており、こ の死亡率の増加は、微小血管疾患および巨大血管疾患（腎症、神経障害、網膜症、高血圧 症、脳血管疾患および冠状動脈性心臓病を含む）の増加した危険性に起因する。従って、 グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の処置のための非常に重要なアプローチであ る。 20 【０００４】 糖尿病には、２種の主な形態が存在する：１型糖尿病（以前は、インスリン依存性糖尿 病（ＩＤＤＭ）と呼ばれていた）；および２型糖尿病（以前は、インスリン非依存性糖尿 病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれていた）。 【０００５】 １型糖尿病は、インスリン（グルコースの利用を制御するホルモン）の完全な欠乏の結 果である。このインスリンの欠乏は、通常、膵臓のランゲルハンス島内におけるβ細胞の 破壊によって特徴付けられ、このβ細胞の破壊は、完全なインスリンの欠乏を導く。１型 糖尿病は、免疫媒介真性糖尿病および特発性真性糖尿病の２種の形態を有する。免疫媒介 真性糖尿病は、膵臓のβ細胞の細胞媒介自己免疫破壊から生じ、そして特発性真性糖尿病 30 は、未知の病因を有する疾患の形態を言及する。 【０００６】 ２型糖尿病は、完全ではなく相対的なインスリンの欠乏に伴うインスリン抵抗性によっ て特徴付けられる疾患である。２型糖尿病の範囲は、相対的なインスリン欠乏を有する顕 著なインスリン抵抗性からいくらかのインスリン抵抗性を有する顕著なインスリン欠乏に 及び得る。インスリン抵抗性は、インスリンが、幅広い濃度にわたって生物学的作用を及 ぼす能力が低下することである。インスリン抵抗性の個体において、人体は、この欠損を 補償するために多量のインスリンを異常に分泌する。インスリンの不適切な量が、インス リン抵抗性を補償するためおよびグルコースを適切に調節するために存在する場合に、グ ルコース寛容減損の状態が発達する。大多数の個体において、さらにインスリン分泌が低 40 下し、そして血漿グルコースのレベルが上昇し、その結果、糖尿病の臨床状態が生じる。 ２型糖尿病は、グルコースの調節効果、ならびに主なインスリン感知組織：筋肉、肝臓お よび脂肪組織における脂質代謝を刺激するインスリンに対する、重大な抵抗性に起因し得 る。インスリン応答性に対する抵抗性の結果として、筋肉内でのグルコース摂取、酸化お よび貯蔵の不適切なインスリン活性、ならびに脂肪性組織内での脂肪分解、および肝臓内 でのグルコース産生および分泌の不適切なインスリン応答を生じる。２型糖尿病において 、遊離脂肪酸のレベルは、肥満患者およびいくらかの肥満でない患者においてしばしば上 昇し、そして脂質の酸化が増加する。 【０００７】 アテローム性動脈硬化症の成熟前の発達ならびに心臓血管の疾患および末梢血管の疾患 50 (6) JP 2007-99784 A 2007.4.19 の増加した割合が、糖尿病を患った患者の特徴である。高脂血症は、これらの疾患に対す る重要な誘発因子である。高脂血症は、血流中で血清脂質の異常な増加によって一般に特 徴付けられる状態であり、そしてアテローム硬化症および心臓疾患を発達させる重大な危 険因子である。脂質代謝の障害の総説について、例えば、非特許文献２（Ｗｉｌｓｏｎ， Ｊ．ら（編），Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２３章 ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第９版，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄ ｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８；こ の文献および本明細書中で引用される全ての文献は、本明細書中で参考として援用される ））を参照のこと。血清リポタンパク質は、循環において脂質のためのキャリアである。 これらは、以下の密度に従って分類される：カイロミクロン；超低密度リポタンパク質（ 10 ＶＬＤＬ）；中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；お よび高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）。高脂血症は、通常、第１高脂血症または第２高脂 血症として分類される。第１高脂血症は、遺伝的欠陥によって一般に引き起こされるが、 第２高脂血症は、他の因子（例えば、種々の疾患状態）、薬物および食事性因子によって 一般に引き起こされる。だが、高脂血症は、第１高脂血症および第２高脂血症の原因の両 方の組合せから生じ得る。上昇したコレステロールのレベルは、複数の疾患状態に関連し ており、これらの状態としては、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、発作、大脳動脈硬 化症、および黄色腫が挙げられる。 【０００８】 異脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）（すなわち、血漿中のリポタンパク質の異常な 20 レベル）が、糖尿病において頻繁に発生し、そして糖尿病被験体の冠状動脈事象および死 の頻度の増加の主な原因の１つであることが示されている（例えば、Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ． Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．（１９２７）５：１０６１−１０７９を参照のこと）。それ 以来、免疫学的研究により、この関連性が確認されており、そして糖尿病でない被験体と 比較した場合、糖尿病の被験体において冠状動脈性死が数倍増加することが示されている （例えば、非特許文献３（Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）２ ３：１０５−１１（１９７４））；ならびに非特許文献４（Ｌａａｋｓｏ，Ｍ．およびＬ ｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）５（４）：２９４−３ １５）を参照のこと）。糖尿病の被験体における数種のリポタンパク質の異常性が、記載 されている（非特許文献５（Ｈｏｗａｒｄ Ｂ．ら，Ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ 30 （１９７８）３０：１５３−１６２））。 【０００９】 １９７０年代の先行の研究において、２型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症を処置す るための強力な治療剤として、ラセミ２−アセトアミドエチル（４−クロロフェニル）（ ３−トリフルオロメチルフェノキシ）アセテート（これはまた、「ハロフェネート」とし て知られている）の有効性が実証されている（例えば、Ｂｏｌｈｏｆｅｒ，Ｗ．，米国特 許第３，５１７，０５０号（特許文献１）；非特許文献６（Ｊａｉｎ，Ａ．ら，Ｎ．Ｅｎ ｇ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９７５）２９３：１２８３−１２８６）；非特許文献７（Ｋｕｄｚ ｍａ，Ｄ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７７）２５：２９１−９５）；非特許文献８（Ｋ ｏｈｌ，Ｅ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９８４）７：１９−２４）；非特許文 40 献９（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｆ．Ｇ．ら，Ｕｎｉｖ．Ｍｉｃｈ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔｅｒ Ｊ． （１９７０）３６：２４７−２４８）；非特許文献１０（Ｓｉｍｏｒｉ，Ｃ．ら，Ｌｉｐ ｉｄｓ（１９７２）７：９６−９９）；非特許文献１１（Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｃ ｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．（１９７１）１２：５１７−５２４）およ び非特許文献１２（Ａｒｏｎｏｗ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅ ｒ（１９７３）１４：３５８−３６５）ならびに非特許文献１３（Ｆａｎｅｌｌｉ，Ｇ． Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９ ７２）１８０：３７７−３９６）を参照のこと）。これらの先行の研究で、糖尿病におい て、ラセミハロフェネートとスルホニルウレアと組合せた場合の効果が、観測された。ラ セミハロフェネートのみで処理した糖尿病の患者において、グルコースにおける最小の効 50 (7) JP 2007-99784 A 2007.4.19 果が観測された。しかし、顕著な副作用が認められ、この副作用としては、胃および消化 性潰瘍からの胃腸管出血が挙げられる（例えば、非特許文献１４（Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ， Ｓ．Ｊ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．（１９８６）第３４巻，第２：６８２Ａ）を参照のこと ）。 【００１０】 さらに、ワルファリンスルフェートのような薬剤を用いた、ラセミハロフェネート（こ れはまた、３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリンまたはＣｏｕｍａ ｄｉｎ Ｔ Ｍ （Ｄｕｐｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅ．Ｉ．Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ． Ｕ ．Ｓ．Ａ．）とも呼ばれている）の薬物間の相互作用のいくらかの徴候が存在する（例え 10 ば、非特許文献１５（Ｖｅｓｅｌｌ，Ｅ．Ｓ．およびＰａｓｓａｎｔａｎｔｉ，Ｇ．Ｔ． ，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．（１９７２） ３１（２）：５３８）を参照のこと）。Ｃｏｕｍａ ｄｉｎ Ｔ Ｍ は、ビタミンＫ依存凝固因子の合成を阻害することによって作用する抗凝固剤 である（これらの因子としては、ＩＩ因子、ＶＩＩ因子、ＩＸ因子およびＸ因子、ならび に抗凝固性タンパク質ＣおよびＳが挙げられる）。Ｃｏｕｍａｄｉｎ Ｔ Ｍ は、肝臓ミクロ ソーム酵素（シトクロムＰ４５０酵素）によって立体特異的に代謝されると考えられてい る。シトクロムＰ４５０イソ酵素は、２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｃ８，２Ｃ１８，１Ａ２，お よび３Ａ４を含むＣｏｕｍａｄｉｎの代謝に関係している。２Ｃ９は、Ｃｏｕｍａｄｉｎ Ｔ Ｍ の抗凝固性活性を含む、数種の薬物のインビボでの薬物代謝を調節する、ヒトの肝臓 のＰ４５０の主要形態であるようである（非特許文献１６（Ｍｉｎｅｒｓ，Ｊ．Ｏ．ら， 20 Ｂｒｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）４５：５２５−５３８）を参 照のこと）。 【００１１】 Ｃｏｕｍａｄｉｎ Ｔ Ｍ の代謝を阻害する薬物は、ビタミンＫ依存凝固因子におけるさら なる減少をもたらし、この因子により、このような治療を受ける患者（すなわち、下肢、 心臓または他の部位における血液の凝固による肺塞栓または大脳塞栓の危険がある患者） において所望されるよりも多くの凝固を防止する。抗凝固剤の用量の単純な減少は、血餅 の形成を予防するのに適切な抗凝固剤性を維持することが必要とされるので、しばしば困 難である。薬物間の相互作用からの増加した抗凝固性の結果として、軟部組織の損傷、胃 腸部位（すなわち、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）または他の障害（すなわち、大動脈瘤） 30 からのいくらかの出血の可能性を有する患者に対して重大な危険性が生じる。あまりに多 すぎる抗凝固剤に直面した出血は、医療的な緊急事態を構成し、適切な治療で即座に処置 しない場合、死に至り得る。 【００１２】 シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９はまた、数種の他の一般的に使用される薬物の代謝に関連 していることが公知であり、この薬物には、ダイランチン、スルホニルウレア（トルブタ ミド）および数種の非ステロイド性の抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）が挙げられる 。この酵素の阻害は、上記のＣｏｕｍａｄｉｎ Ｔ Ｍ の効果に加えて、他の有害な薬物間相 互作用に関する効果を生じる能力を有する（例えば、非特許文献１７（Ｐｅｌｋｏｎｅｎ ，Ｏ．ら，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（１９９８）２８：１２０３−１２５３）；非特許文 40 献１８（Ｌｉｎｎ，Ｊ．Ｈ．およびＬｕ，Ａ．Ｙ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ ｅｔ．（１９９８）３５（５）：３６１−３９０）を参照のこと）。 【特許文献１】米国特許第３，５１７，０５０号明細書 【非特許文献１】ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら（編），ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＭＥＬＬＩＴＵＳ （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉ ａ，ＰＡ Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６） 【非特許文献２】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．ら（編），Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２３章，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ ｙ，第９版，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ 50 (8) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【非特許文献３】Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）２３：１０ ５−１１（１９７４） 【非特許文献４】Ｌａａｋｓｏ，Ｍ．およびＬｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅ ｖｉｅｗｓ（１９９７）５（４）：２９４−３１５ 【非特許文献５】Ｈｏｗａｒｄ Ｂ．ら，Ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９７８ ）３０：１５３−１６２ 【非特許文献６】Ｊａｉｎ，Ａ．ら，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９７５）２９３：１ ２８３−１２８６ 【非特許文献７】Ｋｕｄｚｍａ，Ｄ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７７）２５：２９１− ９５ 10 【非特許文献８】Ｋｏｈｌ，Ｅ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９８４）７：１９ −２４ 【非特許文献９】ＭｃＭａｈｏｎ，Ｆ．Ｇ．ら，Ｕｎｉｖ．Ｍｉｃｈ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ ｅｒ Ｊ．（１９７０）３６：２４７−２４８ 【非特許文献１０】Ｓｉｍｏｒｉ，Ｃ．ら，Ｌｉｐｉｄｓ（１９７２）７：９６−９９ 【非特許文献１１】Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅ ｒａｐ．（１９７１）１２：５１７−５２４ 【非特許文献１２】Ａｒｏｎｏｗ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅ ｒ（１９７３）１４：３５８−３６５ 【非特許文献１３】Ｆａｎｅｌｌｉ，Ｇ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ 20 ｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７２）１８０：３７７−３９６ 【非特許文献１４】Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．（１９８６） 第３４巻，第２：６８２Ａ 【非特許文献１５】Ｖｅｓｅｌｌ，Ｅ．Ｓ．およびＰａｓｓａｎｔａｎｔｉ，Ｇ．Ｔ．， Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．（１９７２） ３１（２）：５３８ 【非特許文献１６】Ｍｉｎｅｒｓ，Ｊ．Ｏ．ら，Ｂｒｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．（１９９８）４５：５２５−５３８ 【非特許文献１７】Ｐｅｌｋｏｎｅｎ，Ｏ．ら，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（１９９８）２ ８：１２０３−１２５３ 【非特許文献１８】Ｌｉｎｎ，Ｊ．Ｈ．およびＬｕ，Ａ．Ｙ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａ 30 ｃｏｋｉｎｅｔ．（１９９８）３５（５）：３６１−３９０ 【発明の開示】 【発明が解決しようとする課題】 【００１３】 上記の困難性および不足に対する解決策が必要とされ、その解決後、ハロフェナートが インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血症、および高尿酸血症の慣用的な処置に有効とな る。本発明は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血症、高尿酸血症を緩和する組成物 および方法を提供することによって、上記およびその他の必要性を満たす一方で、より良 好に副作用プロフィールを妨げる。 【課題を解決するための手段】 【００１４】 （発明の要旨） 本発明は、哺乳動物における２型糖尿病を調節する方法を提供する。この方法は、哺乳 動物に、治療有効量の式Ｉの化合物 【００１５】 40 (9) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化１】 10 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、ここで、 Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級 アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アルコ キシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ 、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級 アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換 低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選 択されるメンバーであり；そしてＸはハロゲンであり；この化合物は、その（＋）立体異 20 性体を実質的に含まない。 【００１６】 いくつかのこのような方法はさらに、式ＩＩの化合物 【００１７】 【化２】 30 を含み、ここで、Ｒ ２ は、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキル およびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである。 【００１８】 いくつかのこのような方法はさらに、式ＩＩＩの化合物 【００１９】 40 (10) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化３】 10 を含む。 【００２０】 式ＩＩＩの好ましい化合物は、「（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル− （３−トリフルオロメチルフェノキシ）−アセテート」または「（−）ハロフェネート」 として公知である。 【００２１】 本発明はさらに、哺乳動物におけるインスリン抵抗性を調節するための方法を提供する 。この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物の（−）立体異性体を哺乳動物に投与する工程 20 を包含する。いくつかのこのような方法はさらに、式ＩＩの化合物を含む。いくつかのこ のような方法はさらに、式ＩＩＩの化合物を含む。 【００２２】 本発明はさらに、哺乳動物における高脂血症を緩和する方法を提供する。この方法は、 治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する。いくつかのこのような 方法はさらに、式ＩＩの化合物を含む。いくつかのこのような方法はさらに、式ＩＩＩの 化合物を含む。 【００２３】 本発明はさらに、哺乳動物における高尿酸血症を調節する方法を提供する。この方法は 、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する。いくつかのこのよう 30 な方法はさらに、式ＩＩの化合物を含む。いくつかのこのような方法はさらに、式ＩＩＩ の化合物を含む。 【００２４】 本発明はまた、薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキ ャリアおよび治療有効量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含む。 上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する： （項目１） 哺乳動物における２型糖尿病を調節する方法であって、以下： 該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物 【化４】 40 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、ここで、 50 (11) JP 2007-99784 A 2007.4.19 Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級 アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アルコ キシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ 、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級 アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換 低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選 択されるメンバーであり；そしてＸはハロゲンであり；該化合物は、その（＋）立体異性 体を実質的に含まない、方法。 （項目２） 前記化合物が、式ＩＩの化合物 10 【化５】 20 であり、ここで、 Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズア ミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目１に記載の方法。 （項目３） 前記化合物が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３− トリフルオロメチルフェノキシ）アセテートである、項目１に記載の方法。 （項目４） 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によって投与される、 項目１に記載の方法。 （項目５） 投与される量が、１日あたり約１００ｍｇ∼約３０００ｍｇである、項目１ に記載の方法。 30 （項目６） 投与される量が、１日あたり約５００ｍｇ∼約１５００ｍｇである、項目１ に記載の方法。 （項目７） 投与される量が、１日あたり１ｋｇあたり約５ｍｇ∼約２５０ｍｇである、 項目１に記載の方法。 （項目８） 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目１に 記載の方法。 （項目９） 前記化合物が、前記哺乳動物中の血液グルコースレベルを低減することによ って高血糖を調節する、項目１に記載の方法。 （項目１０） 前記化合物が、前記哺乳動物におけるヘモグロビンＡ１ ｃ を調節する、項 目１に記載の方法。 40 （項目１１） 前記化合物が、糖尿病に関連した微小血管および巨大血管の合併症を調節 する、項目１に記載の方法。 （項目１２） 前記微小血管合併症が、網膜症、ニューロパシーまたは腎症である、項目 １１に記載の方法。 （項目１３） 前記巨大血管合併症が、心血管疾患または末梢血管疾患である、項目１１ に記載の方法。 （項目１４） 前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を調節する、項目１に記載の方法 。 （項目１５） 前記化合物が、哺乳動物における糖尿病の発達を予防する、項目１に記載 の方法。 50 (12) JP 2007-99784 A 2007.4.19 （項目１６） 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質、チア ゾリジンジオン、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ビグアニド 、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリンから なる群より選択される化合物と組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。 （項目１７） 哺乳動物においてインスリン抵抗性を調節するための方法であって、以下 の式Ｉの化合物： 【化６】 10 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を該哺乳動物に投与す る工程を包含し、ここで、 Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低 20 級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アル コキシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ シ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低 級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低 級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置 換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より 選択されるメンバーであり；そして Ｘはハロゲンであり； ここで、該化合物は、その（＋）立体異性体を実質的に含まない、方法。 （項目１８） 前記化合物が、式ＩＩの化合物 30 【化７】 40 であり、ここで：Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキル およびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目１７ に記載の方法。 （項目１９） 前記化合物が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３ −トリフルオロメチルフェノキシ）アセテートである、項目１７に記載の方法。 （項目２０） 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によって投与される 、項目１７に記載の方法。 （項目２１） 投与される量が、１日あたり約１００ｍｇ∼約３０００ｍｇである、項目 １７に記載の方法。 50 (13) JP 2007-99784 A 2007.4.19 （項目２２） 投与される量が、１日あたり約５００ｍｇ∼約１５００ｍｇである、項目 １７に記載の方法。 （項目２３） 投与される量が、１日あたり１ｋｇあたり約５ｍｇ∼約２５０ｍｇである 、項目１７に記載の方法。 （項目２４） 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目１ ７に記載の方法。 （項目２５） 前記化合物が、哺乳動物におけるインスリン抵抗性の発達を予防する、項 目１７に記載の方法。 （項目２６） 前記化合物が、多嚢胞性卵巣症候群を調節する、項目１７に記載の方法。 （項目２７） 前記化合物が、グルコース寛容減損を調節する、項目１７に記載の方法。 10 （項目２８） 前記化合物が、肥満を調節する、項目１７に記載の方法。 （項目２９） 前記化合物が、妊娠糖尿病を調節する、項目１７に記載の方法。 （項目３０） 前記化合物が、症候群Ｘを調節する、項目１７に記載の方法。 （項目３１） 前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を調節する、項目１７に記載の方 法。 （項目３２） 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質、チア ゾリジンジオン、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ビグアニド 、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリンから なる群より選択される化合物と組み合わせて投与される、項目１７に記載の方法。 （項目３３） 哺乳動物において高脂血症を緩和する方法であって、以下の式Ｉの化合物 20 ： 【化８】 30 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を該哺乳動物に投与す る工程を包含し、ここで、 Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低 級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アル コキシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ シ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低 級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低 級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置 換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より 選択されるメンバーであり；そして Ｘはハロゲンであり； ここで、該化合物は、その（＋）立体異性体を実質的に含まない、方法。 （項目３４） 前記化合物が、式ＩＩの化合物 40 (14) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化９】 10 であり、ここで：Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキル およびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目３３ に記載の方法。 （項目３５） 前記化合物が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３ −トリフルオロメチルフェノキシ）アセテートである、項目３３に記載の方法。 （項目３６） 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によって投与される 、項目３３に記載の方法。 （項目３７） 前記化合物が、コレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたは両方 を低下させる、項目３３に記載の方法。 20 （項目３８） 投与される量が、１日あたり約１００ｍｇ∼約３０００ｍｇである、項目 ３３に記載の方法。 （項目３９） 投与される量が、１日あたり約５００ｍｇ∼約１５００ｍｇである、項目 ３３に記載の方法。 （項目４０） 投与される量が、１日あたり１ｋｇあたり約５ｍｇ∼約２５０ｍｇである 、項目３３に記載の方法。 （項目４１） 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目３ ３に記載の方法。 （項目４２） 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質、チア ゾリジンジオン、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ビグアニド 30 、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリンから なる群より選択される化合物と組み合わせて投与される、項目３３に記載の方法。 （項目４３） 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物 【化１０】 40 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を含む薬学的組成物であって、 ここで、Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキ シ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低 級アルコキシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級ア ルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニ ル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ 50 (15) JP 2007-99784 A 2007.4.19 置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオ キシ置換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる 群より選択されるメンバーであり；そしてＸはハロゲンであり；該化合物は、その（＋） 立体異性体を実質的に含まない、薬学的組成物。 （項目４４） 前記薬学的組成物が、２型糖尿病を調節する、項目４３に記載の薬学的組 成物。 （項目４５） 前記薬学的組成物が、インスリン抵抗性を調節する、項目４３に記載の薬 学的組成物。 （項目４６） 前記薬学的組成物が、高脂血症を調節する、項目４３に記載の薬学的組成 物。 10 （項目４７） 治療有効量の式ＩＩの化合物 【化１１】 20 の（−）立体異性体を含み、 ここで、Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベ ンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目４３に記載の 薬学的組成物。 （項目４８） 前記化合物が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３ −トリフルオロメチルフェノキシ）アセテートである、項目４３に記載の薬学的組成物。 （項目４９） 錠剤またはカプセル剤の形態である、項目４３に記載の薬学的組成物。 （項目５０） 哺乳動物において高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ 30 の化合物 【化１２】 40 の（−）立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を該哺乳動物に投与する工程を包含 し、 ここで、Ｒは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキ シ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低 級アルコキシ、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級ア ルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニ ル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ 置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオ 50 (16) JP 2007-99784 A 2007.4.19 キシ置換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる 群より選択されるメンバーであり；そしてＸはハロゲンであり；該化合物は、その（＋） 立体異性体を実質的に含まない、方法。 （項目５１） 前記化合物が、式ＩＩの化合物 【化１３】 10 であり、ここで、 Ｒ ２ が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズア ミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目５０に記載の方法。 （項目５２） 前記化合物が、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３ −トリフルオロメチルフェノキシ）アセテートである、項目５０に記載の方法。 20 （項目５３） 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目５ ０に記載の方法。 【発明を実施するための最良の形態】 【００２５】 （定義） 用語「哺乳動物」は、ヒト、家庭用動物（例えば、イヌまたはネコ）、農場動物（ウシ 、ウマまたはブタ）、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を包含するがこれらに限定さ れない。 【００２６】 用語「インスリン抵抗性」は一般的に、グルコース代謝の障害として定義され得る。よ 30 り詳細には、インスリン抵抗性は、インスリンが広範な範囲の濃度にわたってその生物学 的作用を発揮する能力が減少して、予想されるよりも低い生物学的効果を生じることとし て定義され得る（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ ＆ Ｃｌｉｎ．Ｐ ｈｙｓ．＆ Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎ ｎ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照のこと）。インスリン抵抗 性者は、グルコースを適切に代謝する能力が減少しており、そしてインスリン治療に対し て、あったとしても乏しくしか応答しない。インスリン抵抗性の症状発現は、グルコース 取り込みの不十分なインスリン活性化、筋肉における酸化および貯蔵、ならびに脂肪組織 における脂肪分解の不適切なインスリン抑制、ならびに肝臓におけるグルコースの産生お よび分泌の不適切なインスリン抑制が挙げられる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症 40 候群、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）、妊娠糖尿病、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬 化症および種々の他の障害を引き起こし得るかまたはこれらに寄与し得る。最終的に、イ ンスリン抵抗性個体は、糖尿病状態に到達する点まで進行し得る。インスリン抵抗性と、 グルコース不耐症、血漿トリグリセリドにおける増加および高密度リポタンパク質コレス テロール濃度における減少、高血圧、高尿酸血症、より小さくより密度の高い低密度リポ タンパク質粒子、およびプラスミノゲン（ｐｌａｍｉｎｏｇｅｎ）アクチベーターインヒ ビター−１のより高い循環レベルとの関連は、「症候群Ｘ」といわれている（例えば、Ｒ ｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３−４８６を 参照のこと）。 【００２７】 50 (17) JP 2007-99784 A 2007.4.19 用語「真性糖尿病」または「糖尿病」は一般的に、身体中の適切な血液糖レベルを維持 することに不全を生じる、グルコースの産生および利用における代謝欠損によって特徴付 けられる疾患または状態を意味する。これらの欠損の結果は、「高血糖」と呼ばれる、上 昇した血液グルコースである。２つの主な形態の糖尿病は、１型糖尿病および２型糖尿病 である。上記のように、１型糖尿病は一般的に、グルコース利用を調節するホルモンであ るインスリンの絶対的な欠損の結果である。２型糖尿病はしばしば、正常なレベルのイン スリン、またはさらには上昇したレベルのインスリンにもかかわらず生じ、そして組織が インスリンに対して適切に応答することができないことから生じ得る。大部分の２型糖尿 病患者はインスリン抵抗性であり、そしてインスリン分泌がインスリンに応答することへ の末梢組織の抵抗性を代償できないという点でインスリンの相対的な欠損を有する。さら 10 に、多くの２型糖尿病患者は肥満である。グルコースホメオスタシスの他の型の障害とし ては、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との間の代謝段階中間型であるグルコー ス寛容減損、ならびに１型糖尿病の病歴も２型糖尿病の病歴も以前に持っていない女性に おける、妊娠中のグルコース不耐症である妊娠糖尿病が挙げられる。 【００２８】 用語「二次性糖尿病」は、以下を含む、他の確認できる病因から生じる糖尿病である： β細胞機能の遺伝的欠損（例えば、常染色体遺伝を有する早期発症型の２型糖尿病である 「ＭＯＤＹ」といわれる若年者の成人発症型糖尿病；例えば、Ｆａｊａｎｓ Ｓ．ら，Ｄ ｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）（９ 補遺６）：Ｓ９０−５およびＢｅｌｌ，Ｇ．ら ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９６）５８：１７１−８６を参照のこと） 20 ；インスリン作用における遺伝的欠損；外分泌膵臓の疾患（例えば、ヘモクロマトーシス 、膵炎および嚢胞性線維症）；過剰のホルモンがインスリン作用を妨害する特定の内分泌 疾患（例えば、末端肥大症における成長ホルモンおよびクッシング症候群におけるコルチ ゾル）；インスリン分泌を抑制する特定の薬物（例えば、フェニトイン）またはインスリ ン作用を阻害する特定の薬物（例えば、エストロゲンおよびグルココルチコイド）；なら びに感染（例えば、風疹、コクサッキーおよびＣＭＶ）によって引き起こされる糖尿病； ならびに他の遺伝的症候群。 【００２９】 ２型糖尿病、グルコース寛容減損および妊娠糖尿病についての診断のガイドラインは、 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって概説されている 30 （例えば、Ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓ ｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔ ｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，（１９９９）第２巻（補遺１）：Ｓ５−１９を参照 のこと）。 【００３０】 用語「ハロフェニル酸（ｈａｌｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）」とは、酸の形態の４−クロ ロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸をいう。 【００３１】 用語「高インスリン血症」とは、血液中での異常に上昇したインスリンレベルの存在を いう。 40 【００３２】 用語「高尿酸血症」とは、血液中での異常に上昇した尿酸レベルの存在をいう。 【００３３】 用語「分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ）」とは、分泌を刺激する、物質また は化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質は、インスリンの分泌を刺激する 、物質または化合物である。 【００３４】 用語「ヘモグロビン」、すなわち「Ｈｂ」とは、酸素輸送を大部分担う、赤血球中に存 在する呼吸色素をいう。ヘモグロビン分子は、４つのポリペプチドサブユニット（それぞ れ、２つのα鎖系および２つのβ鎖系）を含む。各サブユニットは、１つのグロビンタン 50 (18) JP 2007-99784 A 2007.4.19 パク質と、鉄−プロトポルフィリン錯体である１つのヘム分子との会合によって形成され る。正常な成体溶血産物中に見出される主なクラスのヘモグロビンは、α２ β２ サブユニ ットを有する、成人型ヘモグロビン（「ＨｂＡ」といわれる；以下に記載される「ＨｂＡ １ 」といわれるグリケーションされたヘモグロビンとそれとを区別するためにＨｂＡ０ と もいわれる）である。微量成分（例えば、ＨｂＡ２ （α２ δ２ ）もまた、正常な成体溶血 産物中に見出され得る。 【００３５】 成体型ヘモグロビンＨｂＡのクラスの中には、グリケーションされたヘモグロビン（「 ＨｂＡ１ 」または「グリコシル化ヘモグロビンといわれる」）が存在し、これはさらに、 イオン交換樹脂分画を用いて、ＨｂＡ１ ｃ ａ １ 、ＨｂＡ１ ａ ２ 、ＨｂＡ１ ｂ およびＨｂＡ１ 10 に細分され得る。これらのサブクラスの全ては、同じ一次構造を有し、この構造は、正 常ヘモグロビンＨｂＡ中のβサブユニット鎖中のＮ末端バリンのアミノ基およびグルコー ス（または，グルコース−６−リン酸またはフルクトース）によるアルジミン（シッフ塩 基）の形成、続いてアマドリ転位によるケトアミンの形成によって安定化される。 【００３６】 用語「グリコシル化ヘモグロビン」（「ＨｂＡ １ ｃ 」、「ＧＨｂ」，「ヘモグロビング リコシル化」、「糖尿病制御指数」および「グリコヘモグロビン（ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇ ｌｏｂｉｎ）」ともいわれ；本明細書では以後、「ヘモグロビンＡ１ ｃ 」という）とは、 血漿グルコースによるヘモグロビンβ鎖の非酵素的グリコシル化の安定な産物をいう。ヘ モグロビンＡ１ ｃ は、血液中にグリケーションされたヘモグロビンの主な部分を含む。グ 20 リコシル化ヘモグロビンの割合は、血液グルコースレベルに比例する。それゆえ、ヘモグ ロビンＡ１ ｃ の形成割合は、血漿グルコースレベルが増加するにつれて直接増加する。グ リコシル化は赤血球の１２０日間の寿命の間に一定の割合で生じるので、グリコシル化ヘ モグロビンレベルの測定値は、その前の２∼３ヶ月間の間の個体についての平均血液グル コースレベルを反映する。それゆえ、グリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ ｃ の量の決定は 、炭水化物代謝制御についての良好な指数であり得る。従って、最近２ヶ月間の血液グル コースレベルは、ＨｂＡ１ ｃ の、総ヘモグロビンＨｂに対する割合に基づいて評価され得 る。血液中のヘモグロビンＡ１ ｃ の分析は、血液グルコースレベルの長期の制御を可能に する尺度として用いられる（例えば、Ｊａｉｎ，Ｓ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８９） ３８：１５３９−１５４３；Ｐｅｔｅｒｓ Ａ．ら，ＪＡＭＡ（１９９６）２７６：１２ 30 ４６−１２５２を参照のこと）。 【００３７】 糖尿病の用語「症状」としては、本明細書中で用いられる場合、これらの通常の使用法 を含めて、多尿、多渇および多食が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、「多尿 」とは、所定の期間の間の大容量の尿の排泄を意味する；「多渇症」とは、慢性の、過度 の渇きを意味する；そして「多食症」とは、過度の摂食を意味する。糖尿病の他の症状と しては、例えば、特定の感染（特に、真菌感染およびブドウ球菌感染）に対する感受性の 増加、悪心およびケトアシドーシス（血液中でのケトン体の産生増加）が挙げられる。 【００３８】 糖尿病の用語「合併症」としては、微小血管合併症および巨大血管合併症が挙げられる 40 がこれらに限定されない。微小血管合併症は、一般的に、小血管の損傷をもたらす合併症 である。これらの合併症としては、例えば、網膜症（眼における血管損傷に起因する視力 の欠陥または喪失）；ニューロパシー（神経系に対する血管損傷に起因する神経損傷およ び足の問題）；および腎症（腎臓における血管損傷に起因する腎臓疾患）が挙げられる。 巨大血管合併症は、一般的に、大血管の損傷から生じる合併症である。これらの合併症と しては、例えば、心血管疾患および末梢血管疾患が挙げられる。心血管疾患とは、心臓の 血管の疾患をいう。例えば、Ｋａｐｌａｎ，Ｒ．Ｍ．ら，「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａ ｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＨＥＡＬＴＨ ＡＮＤ ＨＵＭＡＮ ＢＥＨＡＶＩＯＲ，２０ ６−２４２頁（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９３）を参照のこと。 心血管疾患は一般的に、例えば、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（高血圧（ｈｉｇ 50 (19) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）ともいわれる）、冠状動脈心臓疾患、発作（ｓｔｒ ｏｋｅ）およびリウマチ心疾患を含むいくつかの形態のうちの１つである。末梢血管疾患 とは、心臓の外側の血管のいずれかの疾患をいう。末梢血管疾患はしばしば、血液を脚お よび腕の筋肉に運ぶ血管の狭窄化である。 【００３９】 用語「アテローム性動脈硬化症」は、関連する医学分野において実施する医師によって 認識および理解される、血管の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化性心血 管疾患、冠状動脈心臓疾患（冠状動脈疾患または虚血性心臓疾患としても公知）、脳血管 性疾患および末梢血管疾患は全て、アテローム性動脈硬化症の臨床的症状発現であり、そ れゆえ、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化疾患」によって 10 包含される。 【００４０】 用語「抗高脂血症（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）」とは、血液中での過度 の脂質濃度の、所望のレベルへの低下をいう。 【００４１】 用語「抗尿酸血症（ａｎｔｉｕｒｉｃｅｍｉｃ）」とは、血液中の過度の尿酸濃度の、 所望のレベルへの低下をいう。 【００４２】 用語「高脂血症」とは、血液中で異常に上昇したレベルの脂質の存在をいう。高脂血症 は、少なくとも３つの形態で出現し得る：（１）高コレステロール血症、すなわち、上昇 20 したコレステロールレベル；（２）高トリグリセリド血症、すなわち、上昇したトリグリ セリドレベル；および（３）複合高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグ リセリド血症との組み合わせ。 【００４３】 用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」とは、機能または状態の処置、予防、抑制、増 強または誘導をいう。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおけるコレステロールを低下さ せ、それによって高脂血症を抑制することによって、高脂血症を調節し得る。 【００４４】 用語「処置する」とは、疾患、状態または障害と闘う目的のための、ヒト被験体の管理 および医療を意味し、そして症状もしくは合併症の発症を予防するため、症状もしくは合 30 併症を緩和するため、または疾患、上昇もしくは障害を排除するための本発明の化合物の 投与を含む。 【００４５】 用語「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状の発症が生じないようにするヒト 被験体の管理および医療を意味する。 【００４６】 用語「コレステロール」とは、細胞膜およびミエリン鞘の必須の成分であるステロイド アルコールをいい、そして本明細書中での場合、その通常の使用法を含む。コレステロー ルはまた、ステロイドホルモンおよび胆汁酸についての前駆体として役立つ。 【００４７】 40 用語「トリグリセリド」（「ＴＧ」）は、本明細書中で使用される場合、その通常の使 用法を含む。ＴＧは、グリセロール分子へとエステル化された３つの脂肪酸分子からなり 、そして筋肉細胞によってエネルギー産生のために用いられるかまたは脂肪組織中に取り 込まれそして貯蔵される脂肪酸を貯蔵するために役立つ。 【００４８】 コレステロールおよびＴＧは水不溶性であるので、これらは、血漿中に輸送されるため には、「リポタンパク質」として公知の特別な分子複合体中にパッケージングされなけれ ばならない。リポタンパク質は、過剰産生および／または欠損した除去に起因して血漿中 に蓄積し得る。大きさ、組成、密度および機能の異なる少なくとも５つの別個のリポタン パク質が存在する。小腸の細胞では、食事性脂質は、「カイロミクロン」と呼ばれる大き 50 (20) JP 2007-99784 A 2007.4.19 なリポタンパク質複合体中にパッケージングされる。カイロミクロンは、高いＴＧ含有量 および低いコレステロール含有量を有する。肝臓では、ＴＧおよびコレステロールエステ ルは、パッケージングされ、そして血漿中に、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」） と呼ばれるＴＧリッチなリポタンパク質として放出される。超低密度リポタンパク質の主 な機能は、肝臓中で作製されるかまたは脂肪組織によって放出されるＴＧの内因性輸送で ある。酵素作用を通して、ＶＬＤＬは、還元され、そして肝臓によって取り込まれるか、 または中間密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）へと変換されるかのいずれかであり得る。 ＩＤＬは次いで、肝臓によって取り込まれるか、またはさらに改変されて低密度リポタン パク質（「ＬＤＬ」）を形成するかのいずれかである。ＬＤＬは、肝臓によって取り込ま れそして破壊されるか、または肝外組織によって取り込まれるかのいずれかである。高密 10 度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、逆コレステロール輸送（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌ ｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）と呼ばれるプロセスにおいてコレステロールを末 梢組織から除去するのに役立つ。 【００４９】 用語「異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」とは、抑制されたレベルおよび／ま たは上昇したレベルの両方のリポタンパク質を含む、血液血漿中の異常なレベルのリポタ ンパク質をいう（例えば、上昇したレベルのＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび抑制されたレベルの ＨＤＬ）。 【００５０】 例示的な原発性高脂血症としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない： 20 （１）脂肪分子を分解する酵素ＬＰリパーゼにおける欠損を引き起こす、稀な遺伝障害 の１つである家族性高カイロミクロン血症。ＬＰリパーゼの欠損は、血液中の大量の脂肪 またはリポタンパク質の蓄積を引き起こし得る； （２）原因となる欠損が、ＬＤＬレセプターの機能不全をもたらすおよび／またはＬＤ Ｌレセプターの不存在をもたらす、ＬＤＬレセプター遺伝子における一連の変異である場 合に引き起こされる比較的普通の遺伝障害の１つである、家族性高コレステロール血症。 このことは、ＬＤＬレセプターによるＬＤＬの効果的でないクリアランスをもたらして、 血漿における上昇したＬＤＬおよび総コレステロールレベルをもたらす； （３）多発性リポタンパク質型高脂血症としても公知の家族性複合高脂血症；患者およ びその罹患した一親等が種々の時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを表し得 30 る遺伝性障害。ＨＤＬコレステロールのレベルはしばしば、中程度に減少する； （４）家族性欠損性アポリポタンパク質Ｂ−１００は、比較的普通の常染色体優性の遺 伝異常である。この欠損は、ＬＤＬ粒子のＬＤＬレセプター親和性の減少を引き起こし得 る、アルギニンからグルタミンへの置換を引き起こす単一ヌクレオチド変異によって引き 起こされる。結果として、これは、高い血漿ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを引き 起こし得る； （５）ＩＩＩ型高リポタンパク質血症ともいわれる、家族性異βリポタンパク質血症（ Ｄｙｓｂｅｔａｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）は、異常なアポリポタンパク質Ｅ機能を伴 う、血清ＴＧおよびコレステロールレベルの中程度から重篤な程度までの上昇をもたらす 、稀な遺伝性障害である。ＨＤＬレベルは通常、正常である；および 40 （６）家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇した普通の遺伝性障 害である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベルを引き起こし得（そ して通常はコレステロールレベルではそうでなく）、そしてしばしば、低血漿ＨＤＬレベ ルと関連し得る。 【００５１】 例示的な続発性高脂血症における危険因子としては、以下が挙げられるがこれらに限定 されない：（１）疾患危険因子（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、 甲状腺機能低下（ｈｙｐｏｔｈｒｏｉｄｉｓｍ）および特定の型の腎不全の病歴）；（２ ）薬物危険因子（これは、産児制限ピル；ホルモン（例えば、エストロゲンおよびコルチ コステロイド）；特定の利尿剤；および種々のβブロッカーを包含する）；（３）食事性 50 (21) JP 2007-99784 A 2007.4.19 危険因子（これは、総カロリーあたり、４０％を超える食事性脂肪摂取；総カロリーあた り、１０％を超える飽和脂肪摂取；１日あたり３００ｍｇを超えるコレステロール摂取； 習慣性および過度のアルコール使用；ならびに肥満を包含する）。 【００５２】 用語「肥満の」および「肥満」とは、世界保健機関に従って、男性については２７．８ ｋｇ／ｍ ２ を超える、そして女性については２７．３ｋｇ／ｍ 数（ＢＭＩ）をいう（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ ２ ２ を超える、ボディマス指 ）に等しい）。肥満は、糖尿 病および高脂血症を含む種々の医学的状態に結び付いている。肥満はまた、２型糖尿病の 発症の公知の危険因子である（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄ ｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；およびＫｎｏｗｌｅｒら，Ａｍ 10 ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照のこと）。 【００５３】 「薬学的に受容可能な塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ ネシウム、バリウム、アンモニウムおよびプロタミン亜鉛塩を含めて、当該分野で周知の 方法によって調製される、製薬産業において通常用いられる、非中毒性のアルカリ金属塩 、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩をいう。この用語はまた、本発明の化合物を 適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般的に調製される、非中毒性の酸 付加塩を包含する。代表的な塩としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、 ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マ 20 レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ） など。 【００５４】 「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、無機酸（例えば、塩酸酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ ン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ ン酸、安息香酸、経皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トル エンスルホン酸、サリチル酸など）を用いて形成された、遊離塩基の生物学的効果および 特性を保持し、そして生物学的にも他の点でも望ましくないことがない塩をいう。薬学的 に受容可能な酸付加塩のプロドラッグとしての説明については、例えば、Ｂｕｎｄｇａａ 30 ｒｄ，Ｈ．編，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎ ｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）を参照のこと。 【００５５】 「薬学的に受容可能なエステル」とは、エステル結合の加水分解の際に、カルボン酸ま たはアルコールの生物学的効果および特性を保持し、そして生物学的にも他の点でも望ま しくないことがないエステルをいう。薬学的に受容可能なエステルのプロドラッグとして の説明については、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，前出を参照のこと。これらのエステルは 代表的に、対応するカルボン酸およびアルコールから形成される。一般的に、エステル形 成は、従来の合成技術を通して達成され得る（例えば、Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１１５７頁（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ 40 Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８５）およびその中に引用された参考文献、ならび にＭａｒｋら，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ ｇｙ，（１９８０）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこ と）。エステルのアルコール成分は一般的に、以下を含む：（ｉ）１以上の二重結合を含 んでも含まなくてもよく、かつ分枝炭素を含んでも含まなくてもよい、Ｃ２ ∼Ｃ１ 族アルコール；または（ｉｉ）Ｃ７ ∼Ｃ１ ２ ２ 脂肪 芳香族アルコールまたは複素環式芳香族性（ ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）アルコール。本発明はまた、本明細書中に記載された通 りのエステルおよび同時に薬学的に受容可能なその酸付加塩の両方である組成物の使用を 意図する。 【００５６】 50 (22) JP 2007-99784 A 2007.4.19 「薬学的に受容可能なアミド」とは、アミド結合の加水分解の際に、カルボン酸または アミンの生物学的効果および特性を保持し、そして生物学的にも他の点でも望ましくない ことがないアミドをいう。薬学的に受容可能なアミドのプロドラッグとしての説明につい ては、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編，前出を参照のこと。これらのアミドは代表的に、対 応するカルボン酸およびアミンから形成される。一般的に、アミド形成は、従来の合成技 術を介して達成され得る。例えば、Ｍａｒｃｈら，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１１５２頁（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅ ｗ Ｙｏｒｋ １９８５）およびＭａｒｋら，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙ ｏｒｋ １９８０）を参照のこと。本発明はまた、本明細書中に記載された通りのアミド 10 および同時に薬学的に受容可能なその酸付加塩の両方である組成物の使用を意図する。 【００５７】 （詳細な説明） （（１）概要） 本発明は、以下の一般式： 【００５８】 【化１４】 20 を有する好ましい（−）（３−トリハロメチルフェノキシ）（４−ハロフェニル）酢酸誘 導体の使用に関する。 30 【００５９】 式Ｉにおいて、Ｒは、以下を含むがこれらに限定されない官能基である：ヒドロキシ、 低級アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシのようなフェニル−低級ア ルコキシ）；ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシおよびその非毒性の薬理学的に受 容可能な酸付加塩（例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ塩酸塩、 ジエチルアミノエトキシクエン酸塩、ジエチルアミノプロポキシ）；低級アルカンアミド 低級アルコキシ（例えば、ホルムアミドエトキシ、アセトアミドエトキシまたはアセトア ミドプロポキシ）；ベンズアミド−低級アルコキシ（例えば、ベンズアミドエトキシまた はベンズアミドプロポキシ）；ウレイド−低級アルコキシ（例えば、ウレイドエトキシま たは１−メチル−２−ウレイドエトキシ）；Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコ キシ（すなわち、Ｒ １ ＮＨ−ＣＯＮＨ−Ｃｎ Ｈ２ ｎ −Ｏ−、ここで、Ｒ １ 40 は低級アルキル を表し、そしてｎは１∼約５の値を有する整数である）（例えば、Ｎ’−エチル−ウレイ ドエトキシまたはＮ’−エチル−ウレイドプロポキシ）；カルバモイル−低級アルコキシ （例えば、カルバモイルメトキシまたはカルバモイルエトキシ）；ハロフェノキシ置換低 級アルコキシ（例えば、２−（４クロロフェノキシ）エトキシまたは２−（４−クロロフ ェノキシ）−２−メチルプロポキシ）；カルバモイル置換フェノキシ（例えば、２−カル バモイルフェノキシ）；カルボキシ−低級アルキルアミノおよびその非毒性の薬理学的に 受容可能なアミン付加塩（例えば、カルボキシメチルアミノ−シクロヘキシルアミン塩ま たはカルボキシエチルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ およびその非毒性の薬理学的に受容可能な酸溶液塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ 50 (23) JP 2007-99784 A 2007.4.19 チルアミノ塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチ ルアミノクエン酸塩、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノクエン酸塩）；ハロ 置換低級アルキルアミノ（例えば、２−クロロエチルアミノまたは４−クロロブチルアミ ノ）；ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ、また は３−ヒドロキシプロピルアミノ）；低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ（ 例えば、アセトキシエチルアミノまたはアセトキシプロピルアミノ）；ウレイド；低級ア ルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ（すなわち、−ＮＨＣＯ ＯＣＨ３ ）、またはエトキシカルボニルアミノ（すなわち、ＣＨＣＯＯＣ２ Ｈ５ ）。好ま しい実施形態において、Ｒは、それが加水分解可能な部分（例えば、エステルまたはアミ ド）であるように選択され、そしてエステルまたはアミド結合の加水分解の際に、この化 10 合物は、プロドラッグとして生物学的に活性である（例えば、薬学的に受容可能なエステ ルまたはアミド）。式ＩにおけるＸは、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロま たはヨード）である。 【００６０】 好ましい実施形態において、本発明は、以下の一般式： 【００６１】 【化１５】 20 を有する（−）（３−トリハロメチルフェノキシ）（４−ハロフェノキシ）酢酸誘導体の 使用に関する。 30 【００６２】 式ＩＩにおいて、Ｒ ２ は、以下を含むがこれらに限定されない官能基である：水素、フ ェニル−低級アルキル（例えば、ベンジル）；低級アルカンアミド−低級アルキル（例え ば、アセトアミドエチル）；またはベンズアミド−低級アルキル（例えば、ベンズアミド エチル）。式ＩＩにおいて、Ｘはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨ ード）である。 【００６３】 好ましい実施形態において、本発明は、以下の式： 【００６４】 (24) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化１６】 10 を有する化合物の使用に関する。 【００６５】 式ＩＩＩの化合物を、「（−）２−アセトアミドエチル ４−クロロフェニル−（３− トリフルオロメチルフェノキシ）アセテート」という（また、「（−）ハロフェネート（ ｈａｌｏｆｅｎａｔｅ）」ともいう）。 【００６６】 シトクロムＰ４５０酵素の阻害によって媒介される薬物代謝における変化は、患者にお 20 ける有意に有害な効果を誘発する非常に高い可能性を有する。このような効果は、ラセミ 体ハロフェネートを用いて処置した患者において以前に記載された。本研究において、ラ セミ体ハロフェニル酸（ｈａｌｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）は、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ ９（特定の薬物の代謝における有意な役割を果たすことが公知の酵素）を阻害することが 見出された。これは、この薬剤の、抗凝固剤、抗炎症剤、およびこの酵素によって代謝さ れる他の薬剤との相互作用を伴う有意な問題を導き得る。しかし、非常に驚くべきことに 、ハロフェニル酸のエナンチオマーの間に、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９を阻害できない ことについての実質的な差異が観察され、（−）エナンチオマーは約２０分の１の活性で あり、一方、（＋）エナンチオマーは非常に強力であった（実施例７を参照のこと）。従 って、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物の（−）エナンチオマーの使用は、この酵 30 素の阻害、およびラセミ体ハロフェネートを用いて以前に観察された薬物代謝における有 害な効果を回避する。 【００６７】 本発明は、哺乳動物におけるインスリン抵抗性を調節する方法を含み、この方法は、以 下を包含する：式Ｉの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有 効量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩ の一般構造を有する。さらに好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩＩの構造を 有する。非常に驚くべきことに、この方法は、ある量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの 化合物の（−）立体異性体（これは、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９の阻害に関連する有害 な効果を引き起こすのに不充分である）を提供することによって、ハロフェネートのラセ 40 ミ混合物の投与に関連する有害な効果を回避する。 【００６８】 本発明はまた、哺乳動物における２型糖尿病を調節する方法を含み、この方法は以下を 包含する：式Ｉの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量 を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩの一 般構造を有する。さらに好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩＩの構造を有す る。非常に驚くべきことに、この方法は、ある量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合 物の（−）立体異性体（これは、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９の阻害に関連する有害な効 果を引き起こすのに不充分である）を提供することによって、ハロフェネートのラセミ混 合物の投与に関連する有害な効果を回避する。 50 (25) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【００６９】 本発明はさらに、哺乳動物における高脂血症を調節する方法を含み、この方法は、以下 を包含する：式Ｉの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効 量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩの 一般構造を有する。さらに好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩＩの構造を有 する。非常に驚くべきことに、この方法は、ある量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化 合物の（−）立体異性体（これは、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９の阻害に関連する有害な 効果を引き起こすのに不充分である）を提供することによって、ハロフェネートのラセミ 混合物の投与に関連する有害な効果を回避する。 【００７０】 10 ハロフェネートのラセミ混合物（すなわち、２つのエナンチオマーの１：１のラセミ体 混合物）は、抗高脂血症活性を有し、そしてこの疾患を処置するために通常使用される特 定の他の薬物をと組合わされる場合に、糖尿病に関連する高血圧の治療を提供する。しか し、このラセミ混合物は、効力の可能性を提供するが、有害な効果を引き起こす。用語「 有害な効果」は、吐き気、胃腸潰瘍、および胃腸の出血を含むがこれらに限定されない。 ラセミ体ハロフェネートを用いて報告された他の副作用は、薬物間相互作用を伴う潜在的 な問題を含み、特にＣｏｕｍａｄｉｎ Ｔ Ｍ を用いる抗凝固の制御の問題を含む。実質的に 純粋な本発明の化合物の利用は、効力のより明白な用量に関連した定義、減少した有害な 効果、および従って、改良された治療指数を生じる。そういうものとして、ラセミ体ハロ フェネートの代わりに、ハロフェネートの（−）エナンチオマーを投与することがより望 20 ましく、そして有利であることが現在では発見されている。 【００７１】 本発明はさらに、哺乳動物における尿酸過剰血症を調節する方法を含み、この方法は、 以下を包含する：式Ｉの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療 有効量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態において、この化合物は式Ｉ Ｉの一般構造を有する。さらに好ましい実施形態において、この化合物は式ＩＩＩの構造 を有する。非常に驚くべきことに、この方法は、ある量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩ の化合物の（−）立体異性体（これは、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９の阻害に関連する有 害な効果を引き起こすのに不充分である）を提供することによって、ハロフェネートのラ セミ混合物の投与に関連する有害な効果を回避する。 30 【００７２】 （（２）式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの（−）エナンチオマー） 多くの有機化合物が、光学的に活性な形態（すなわち、これらは平面偏光の平面を回転 させる能力を有する）で存在する。光学活性な化合物の記載において、接頭語ＲおよびＳ は、この分子のキラル中心の周りの絶対配置を示すために使用される。接頭語「ｄ」およ び「ｌ」、または（＋）および（−）は、この化合物による平面偏光の回転の符号を示す ために使用され、（−）またはｌは、この化合物が「左旋性」であることを意味し、そし て（＋）またはｄは、この化合物が「右旋性」であることを意味する。絶対立体化学につ いての命名法とエナンチオマーの回転についての命名法との間に相関関係はない。所定の 化学構造について、これらの化合物（「立体異性体」といわれる）は、これらが互いの鏡 40 像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、「エナンチオマー」とい われ、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば「エナンチオマーの」または「ラセ ミ体の」混合物といわれる。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｓｅｒ，Ａ．＆Ｈｅａｔｈｃ ｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．、ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ ＴＯ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴ ＲＹ，第２版，第７章（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｕ．Ｓ． Ａ．１９８１）を参照のこと。 【００７３】 ハロフェネート（３−トリハロメチルフェノキシ）（４−ハロフェニル）酢酸誘導体の ラセミ混合物の化学合成は、米国特許第３，５１７，０５０号に記載の方法によって行わ れ得、この教示は本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の合成は、前出の 50 (26) JP 2007-99784 A 2007.4.19 実施例においてさらに記載される。個々のエナンチオマーは、当業者に公知であり、そし て当業者に使用される従来の手段を用いて、エナンチオマーのラセミ混合物の分割によっ て得られ得る。例えば、Ｊａｑｕｅｓ，Ｊ．ら、ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡ ＴＥＳ，ＡＮＤ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照のこと。当業者に公知の他の標準的な分割の方法（ 単純結晶化およびクロマトグラフィー分割が挙げられるが、これらに限定されない）もま た、使用され得る（例えば、ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ Ｃ ＯＭＰＯＵＮＤＳ（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈ ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９７５）１１３，２８３−３０２ を参照のこと）。さらに、本発明の化合物（すなわち、光学的に純粋な異性体）は、酵素 10 的生体触媒分割によって、ラセミ混合物から調製され得る。酵素的生体触媒分割は、以前 に記載されてきた（例えば、米国特許第５，０５７，４２７号および同第５，０７７，２ １７号を参照のこと。この開示は、本明細書中で参考として援用される）。エナンチオマ ーを入手する他の方法としては、立体特異的合成が挙げられる（例えば、Ｌｉ，Ａ．Ｊ． ら、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７）８６：１０７３−１０７７を参照のこと）。 【００７４】 本明細書中で使用される場合、用語「その（＋）立体異性体を実質的に含まない」は、 この組成物が、（＋）異性体と比較して、ハロフェネートの（−）異性体を実質的に高い 割合で含むことを意味する。好ましい実施形態において、本明細書中で使用される場合、 用語「その（＋）立体異性体を実質的に含まない」は、この組成物が、少なくとも９０重 20 量％の（−）異性体および１０重量％以下の（＋）異性体を含むことを意味する。より好 ましい実施形態において、本明細書中で使用される場合、用語「その（＋）立体異性体を 実質的に含まない」は、少なくとも９９重量％の（−）異性体および１重量％以下の（＋ ）異性体を含む組成物を意味する。最も好ましい実施形態において、用語「実質的にその （＋）立体異性体を含まない」は、９９重量％より多くの（−）異性体を含む組成物を意 味する。これらの割合は、組成物中のハロフェネートの総量に基づく。用語「実質的に光 学的に純粋なハロフェネートの（ｌ）異性体」、「実質的に光学的に純粋な（ｌ）ハロフ ェネート」、「光学的に純粋なハロフェネートの（ｌ）異性体」および「光学的に純粋な （ｌ）ハロフェネート」は全て、（−）異性体をいい、そして上記の量で含まれる。さら に、用語「実質的に光学的に純粋なハロフェネートの（ｄ）異性体」、「実質的に光学的 30 に純粋な（ｄ）ハロフェネート」、「光学的に純粋なハロフェネートの（ｄ）異性体」お よび「光学的に純粋な（ｄ）ハロフェネート」は全て、（＋）異性体をいい、そして上記 の量で含まれる。 【００７５】 用語「エナンチオマー過剰」または「ｅｅ」は、用語「光学的に純粋な」に関連し、こ の両方は、同じ現象の基準である。ｅｅの値は０∼１００であり、０がラセミ体でありそ して１００が純粋な単一のエナンチオマーである。光学的に９８％純粋といわれる化合物 は、９６％ｅｅと記載され得る。 【００７６】 （（３）さらなる活性薬剤を用いる組み合わせ治療） 40 組成物は、以下に詳述されるのと同様の様式で処方または投与され得る。「処方物」は 、種々の賦形剤および重要な成分の混合物を含む薬学的調製物を定義し、比較的安定な、 所望かつ有用な形態の化合物または薬物を提供する。本発明について、「処方物」は、用 語「組成物」の意味に含まれる。本発明の化合物は、単独で、または所望の標的の治療に 依存する１以上のさらなる活性薬剤と組合せて使用され得る（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４；Ｈａｆｆｎｅｒ， Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８；およびＤｅＦｒｏ ｎｚｏ，Ｒ．ら、（編），Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）Ｖｏｌ．５ Ｎｏ．４を参照のこと）。経口薬剤を用いる組合わせ治療の利点についての多くの研究が 成されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍ 50 (27) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１；Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏ ｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ２８，Ｄｉ ａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．，（編 ）、ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＩＮ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ ＡＮＤ Ｍ ＥＴＡＢＯＬＩＳＭ，第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏ ｕｉｓ，Ｍｏ．１９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ ．（１９９４）１２１：９２８−９３５；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ． （１９９７）１９：１６−２６；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５ ）９８：４４３−４５１；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１ ９９６）１３ ３６５−３７０；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ 10 ｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕを参照のこと）。これらの研究は、糖尿病 および高脂血症の調節が、治療レジメンへの第２の薬剤の追加によってさらに改善され得 ることを示す。組合わせ治療は、式Ｉ（または式ＩＩあるいは式ＩＩＩ）の一般構造を有 する化合物、および１以上のさらなる活性薬剤を含む単一の薬学投薬組成物の投与、なら びに式Ｉ（または式ＩＩあるいは式ＩＩＩ）の化合物およびそれ自身の別々の薬学的投薬 組成物における各活性成分の投与を含む。例えば、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレ ダクターゼインヒビターは、錠剤またはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物、また は別々の経口投薬処方物において投与され得る各薬剤と一緒に、ヒト被験体に投与され得 る。別々の投薬処方物が使用される場合、式Ｉの化合物および１以上のさらなる活性薬剤 は、本質的に同じ時に（すなわち、同時に）、または別々のずらした時（すなわち、経時 20 的に）投与され得る。組合わせ治療は、これらの全てのレジメンを含むことが理解される 。 【００７７】 組み合わせ治療の例は、アテローム性動脈硬化症を調節（症状または関連する合併症の 発症を防止）し、ここで、式Ｉの化合物は、以下の活性薬剤の１つ以上と組合わせて投与 される：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ惹起剤；コレステロール生合成インヒビター（例えば 、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチ ン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）およ びアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）のようなスタチンともまたいわれる） 、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、ま 30 たはスクアレンシンセターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターともまた いわれる））のような抗コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−補酵素Ａコ レステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター；プロブコール；ニコ チン酸およびその塩ならびにニコチンアミド；β−シトステロールのようなコレステロー ル吸収インヒビター；コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアル キルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ（ 低密度リポタンパク質）レセプターインデューサー；クロフィブラート、ベザフィブラー ト、フェノフィブラート、およびゲムフィブリゾール（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）のよう なフィブラート；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしてもまた公知）およびその薬学的に受 容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしてもまた公知 40 ）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびニコチンアミド、前出、としてもまた公知）；ビタ ミンＣおよびビタミンＥのような抗酸化ビタミンならびにβ−カロテン；β−ブロッカー ；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素インヒビター；なら びにフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩ Ｉａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト）のような血小板凝集インヒビターなら びにアスピリン。上記のように、式Ｉの化合物は、１以上のさらなる活性薬剤と組合わせ て（例えば、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ロ バスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン）ならびにアスピリンの組合わせ、ま たは式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターならびにβ−ブロッカ ーの組合わせで）投与され得る。 50 (28) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【００７８】 組合わせ治療の別の例は、肥満または肥満関連障害の処置において見られ得、ここで、 式Ｉの化合物は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロ ピオン、マチンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β３ アドレノセプターアゴニスト剤；シブトラミン（ｓｉ ｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、胃腸のリパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット（ｏｒｌ ｉｓｔａｔ））、ならびにレプチンと組合わせて効率的に使用され得る。他の薬剤が、肥 満または肥満関連障害の処置において使用され、ここで、式Ｉの化合物は、例えば、ニュ ーロペプチドＹ、エンテロスタチン（ｅｎｔｅｒｏｓｔａｔｉｎ）、コレシトキニン（ｃ ｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプター、ド 10 パミンＤ２レセプター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロピン関連因子、ガラニ ンおよびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と組合わせて効率的に使用され得る。 【００７９】 組合わせ治療のさらに別の例は、糖尿病の調節（または、糖尿病およびその関する症状 、合併症、および障害の処置）において見られ得、ここで、式Ｉの化合物は、例えば、ス ルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミ ド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ） 、およびグリピジド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例 えば、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚ ｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびロシグリタゾン（ｒｏ 20 ｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ、またはその結 合スルフェートエステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４ ともまたいわれる）；抗グルココルチコイド ；ＴＮＦαインヒビター；α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミ グリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ））、プラム リンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のイ ンスリン分泌促進物質（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリキドン （ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、インス リン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置について上記で議論した活性薬剤と組合わ せて効果的に使用され得る。 【００８０】 30 組合わせ治療のさらなる例は、高脂血症の調節（高脂血症およびその関連する合併症の 処置）において見られ得、ここで、式Ｉの化合物は、例えば、スタチン（例えば、フルバ スタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、プラバスタチン、またはシンバス タチン）、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミン）、ニコチン酸、プロブコール 、βカロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣと組合わせて効率的に使用され得る。 【００８１】 本発明に従って、式Ｉ（または式ＩＩあるいは式ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、糖 尿病の処置、高脂血症の処置、肥満の処置、トリグリセリドレベルの低下、コレステロー ルレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの惹起、およびアテローム性動脈硬 化症の発達の危険性を処置、予防または減少するために有用な薬学的組成物の調製のため 40 に使用され得る。 【００８２】 さらに、式Ｉ（または式ＩＩあるいは式ＩＩＩ）の治療有効量、および以下からなるか ら選択される１以上の活性薬剤の治療有効量は、上記の処置のために有用な薬学的組成物 の調製のために一緒に使用され得る：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ惹起剤；コレステロール 生合成インヒビター（例えば、（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＭＧ−Ｃ ｏＡシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、またはスクアレ ンシンセターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターともまたいわれる）） のような抗コレステロール血症剤；アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェ ラーゼインヒビター；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；ニコチンアミド；コレス 50 (29) JP 2007-99784 A 2007.4.19 テロール吸収インヒビター；胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；低密度リポタン パク質レセプターインデューサー；クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲム フィブリロジル；ビタミンＢ６およびその薬学的に受容可能な塩；ビタミンＢ１２；抗酸 化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン 変換酵素インヒビター；血小板凝集インヒビター；フィブリノーゲンレセプターアンタゴ ニスト；アスピリン；フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β３ アドレノセプ ターアゴニスト；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、他の 他のインスリン分泌促進物質、ならびにインスリン。 【００８３】 （（４）薬学的処方物および投与方法） 10 本発明の方法において、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、哺乳動物（例えば 、ヒト患者または被験体）に、単独、薬学的に受容可能な塩もしくはその加水分解可能な 前駆体の形態、またはこの化合物が治療的有効量で適切なキャリアもしくは賦形剤（単数 または複数）と混合される薬学的組成物の形態で、送達または投与され得る。「治療的有 効用量」、「治療的有効量」、または交換可能に、「薬理学的に受容可能な用量」または 「薬理学的に受容可能な量」とは、所望の結果（例えば、２型糖尿病の症状または合併症 の軽減）を達成するために、充分な量の、本発明の化合物、あるいは例えば、本発明の化 合物（実質的にその（＋）立体異性体を含まない）と薬学的に受容可能なキャリアとの組 み合わせが存在することを意味する。 【００８４】 20 本発明の方法において使用される、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、治療的 投与のための種々の処方物中に組込まれ得る。より詳細には、式Ｉ（または式ＩＩまたは 式ＩＩＩ）の化合物は、適切な、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との組み合わ せにより薬学的組成物中に処方され得、そして固体、半固体、液体または気体の形態の調 製物（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、糖衣丸、ゲル、スラリー、軟膏、溶 液、坐剤、注射、吸入剤およびエーロゾル）中に処方され得る。このように、化合物の投 与は、種々の方法で達成され得、これらの方法としては、経口投与、口内投与、直腸投与 、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、気管内投与が挙げられる。さらに、化 合物は、蓄積処方または徐放性処方物で、全身様式よりも局所様式で投与され得る。さら に，化合物はリポソームで投与され得る。 30 【００８５】 さらに、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤またはキャ リアと共に処方され得、そして錠剤に圧縮され得るか、または都合のよい経口投与のため のエリキシルもしくは溶液として処方され得るか、または筋内経路もしくは静脈内経路に より投与され得る。これらの化合物は、経皮的に投与され得、そして徐放性投薬形態など として処方され得る。 【００８６】 式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、単独で投与され得るか、互いに組み合わせ て投与され得るか、または他の公知の化合物（上記で議論される）と組み合わせて使用さ れ得る。薬学的投薬形態において、これらの化合物は、その薬学的に受容可能な塩の形態 40 で投与され得る。これらの形態は、加水分解可能な部分を含み得る。これらの化合物はま た、単独でか、または他の薬学的に活性な化合物と共に適切に、ならびに他の薬学的に活 性な化合物と組合せて使用され得る。 【００８７】 本発明における使用に適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１ ９８５）Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，第１７版）（これは、本明細書中に参考と して援用される）に見出される。さらに、ドラッグデリバリーの方法の簡単な概論につい ては、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１５２７−１５３３（これは 、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。本明細書中に記載される薬学的組 50 (30) JP 2007-99784 A 2007.4.19 成物は、当業者に公知の様式、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸作製、湿式 粉砕、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥のプロセスによ り、製造され得る。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、かつ決して限定では ない。 【００８８】 注射については、これらの化合物は、これらの化合物を水性溶媒または非水性溶媒（例 えば、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル またはプロピレングリコール）中に；そして所望されるならば従来の添加物（例えば、可 溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および保存料）と共に、溶解、懸濁または乳 化させることにより、調製物中に処方され得る。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液 10 中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンガー液）、または 生理食塩水緩衝液中に処方され得る。経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）投与について は、透過されるバリアに適切な浸透剤が、処方物中に使用される。このような浸透剤は、 当該分野で一般に公知である。 【００８９】 経口投与については、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、当該分野で周知の薬 学的に受容可能なキャリアと組合せることにより、容易に処方され得る。このようなキャ リアは、処置される患者による経口摂取のための、錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル、エマ ルジョン、親油性懸濁液および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液 などとして化合物が処方されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、適 20 切な補助剤（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を添加した後、化合物を固体賦形剤と混合し、必要に 応じて得られた混合物をすりつぶし、そして顆粒の混合物を加工して、所望される場合、 錠剤または糖衣丸のコアを得ることにより得られ得る。適切な賦形剤は、詳細には、糖（ ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む）のようなフィラー ；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、 ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリ ビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。所望される場合、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニ ルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩） が、添加され得る。 30 【００９０】 糖衣丸コアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮糖溶液 が使用され得、この溶液は、必要に応じてアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、 カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸 化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。染料また は色素は、同定のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、 錠剤または糖衣コーティングに添加され得る。 【００９１】 経口的に使用され得る薬学的調製物としては、ゼラチンから作製された押し込みばめカ プセル、ならびにゼラチンから作製された軟らかい、密封されたカプセルおよびグリセロ 40 ールまたはソルビトールのような柔軟剤が挙げられる。押し込みばめカプセルは、ラクト ースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、および／または滑石もしくはステアリ ン酸マグネシウムのような潤滑剤、そして必要に応じて安定剤との混合物中の活性成分を 含み得る。柔らかいカプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液 体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解され得るか、または懸濁さ れ得る。さらに、安定剤が添加され得る。経口投与のための全ての処方物は、このような 投与に適切な用量であるべきである。 【００９２】 口内投与については、組成物は、従来の様式で処方される錠剤または糖衣丸の形態をと り得る。 50 (31) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【００９３】 吸入による投与については、本発明に従う使用のための化合物は、適切な噴霧体（例え ば、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ ン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体）とを使用して、加圧パックもしくは噴霧器から のエーロゾルスプレーとして現れる（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で都合よく送達 されるか、または噴霧体を含まない乾燥粉末吸入器から送達される。加圧エーロゾルの場 合、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。 吸入器または注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは 、化合物およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで 処方され得る。 10 【００９４】 化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または連続注射）による非経口投与のために処 方され得る。注射のための処方物は、添加される保存薬を含む単位用量形態（例えば、ア ンプルまたは複数回用量コンテナ）で与えられる。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビ ヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、そして懸濁剤、安定 剤および／または分散剤のような処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ ａｇｅｎｔ）を含み得 る。 【００９５】 非経口投与のための薬学的処方物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに 、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒 20 またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリ グリセリドのような合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液 は、懸濁液の粘性を増加する物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソ ルビトール、またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、適切 な安定剤または化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含み得 る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、滅菌無発熱因子水）と共に使用前 に構成するための粉末形態であり得る。 【００９６】 化合物はまた、例えば、ココアバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまた は他のグリセリド（これら全ては、体温で溶融するが、室温で固化する）のような従来の 30 坐剤基剤を含む、坐剤または貯留浣腸のような直腸組成物で処方され得る。 【００９７】 以前に記載される処方物に加えて、化合物はまた、蓄積調製物として処方され得る。こ のような長期作用処方物は、移植（例えば、皮下または筋内）により投与され得るか、ま たは筋内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切なポリマー材料また は疎水性材料（例えば、受容可能な油中のエマルジョン）もしくはイオン交換樹脂と共に 処方され得るか、または緩やかに溶解する誘導体（例えば、緩やかに溶解する塩）として 処方され得る。 【００９８】 あるいは、疎水性薬学的化合物のための他の送達系が使用され得る。リポソームおよび 40 エマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。現 在好ましい実施形態において、長期循環（すなわち、ステルス）リポソームが使用され得 る。このようなリポソームは、Ｗｏｏｄｌｅら，米国特許第５，０１３，５５６号（その 教示は、本明細書に参考として援用される）に一般的に記載される。本発明の化合物はま た、制御された放出手段および／または米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１ ６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；および同第４， ００８，７１９号（これらの開示は、本明細書に参考として援用される）に記載されるよ うな送達デバイスにより投与され得る。 【００９９】 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような特定の有機溶媒はまた、通常高い毒性とい 50 (32) JP 2007-99784 A 2007.4.19 う代償を払うが、使用され得る。さらに、化合物は、徐放系（例えば、治療的薬剤を含む 固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス）を使用して送達され得る。種々の型の徐放 性材料が確立され、そして当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に依 存して、数時間から１００日間にわたるまでの間に化合物を放出する。 【０１００】 薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相キャリアまたは賦形剤を含み得る。この ようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の 糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポ リマーが挙げられるが、これらに限定されない。 【０１０１】 10 本発明における使用に適切な薬学的組成物は、活性成分が治療的有効量で含まれる組成 物を含む。当然、投与される組成物の量は、処置される被験体、被験体の体重、苦痛の重 篤度、投与の様式および処方する医師の判断に依存する。有効量の決定は、特に本明細書 に提供される詳細な開示を考慮して、当業者の能力の範囲内である。 【０１０２】 本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療的有効用量は、細胞培養 アッセイまたは動物モデルから最初に推定され得る。 【０１０３】 さらに、本明細書中に記載される化合物の毒性および治療的効力は、細胞培養物または 実験動物における標準的な薬学的手順により、例えば、ＬＤ５ る用量）およびＥＤ５ ０ ０ （集団の５０％が死亡す 20 （集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することに より決定され得る。毒性と治療的効果との間の用量比は、治療的指標であり、そしてＬＤ ５ ０ とＥＤ５ ０ との間の比として表され得る。高治療指標を示す化合物が好ましい。これ らの細胞培養物アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用につい て毒性でない用量範囲を処方する際に使用され得る。このような化合物の用量は、好まし くは毒性をほとんどまたは全く有さないＥＤ５ ０ を含む循環濃度の範囲内にある。用量は 、使用される投薬形態および利用される投与の経路に依存してこの範囲内で変化し得る。 正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師により選択され得 る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂ ａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１章を参照のこと）。 30 【０１０４】 キャリア材料と組合せられて単一用量形態を生成し得る活性化合物の量は、処置される 疾患、哺乳動物種、および投与の特定の様式に依存して変化する。しかし、一般的指針と して、本発明の化合物のための適切な単位用量は、例えば、好ましくは１００ｍｇ∼約３ ０００ｍｇの活性化合物を含み得る。好ましい単位用量は、５００ｍｇ∼約１５００ｍｇ の間である、より好ましい単位用量は、５００∼約１０００ｍｇの間である。このような 単位用量は、一日あたり１回より多い回数（例えば、一日に２回、３回、４回、５回また は６回）で投与され得るが、好ましくは、７０ｋｇの成人について合計の一日の用量が、 投与あたり被験体の体重１ｋｇについて０．１∼約２５０ｍｇの範囲になるように、一日 に付き１回または２回投与され得る。好ましい用量は、投与あたり被験体の体重１ｋｇに 40 つき５∼約２５０ｍｇであり、このような治療は、数週間または数か月およびいくつかの 場合では長年にわたり得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、 当該領域における当業者に十分理解されるように、利用される特定の化合物の活性；処置 される個体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間および経路；排出 速度；以前に投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々 の要因に依存する。 【０１０５】 代表的な用量は、一日に１回もしくは一日に複数回摂取される１つの１０∼約１５００ ｍｇの錠剤、または一日に１回摂取され、そして比例して高い含量の活性成分を含む１つ の時間−放出性カプセルまたは錠剤であり得る。時間−放出効果は、異なるｐＨ値で溶解 50 (33) JP 2007-99784 A 2007.4.19 するカプセル材料、浸透圧によりゆっくりと放出されるカプセル、または制御放出の任意 の他の公知の手段により、得られ得る。 【０１０６】 当業者に明らかないくつかの場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要と なり得る。さらに、臨床医または処置する医師は、個々の患者の応答に関連して、いつど のように治療を中断、調節、または終結するかを理解する。 【０１０７】 （（５）保護基） 式ＩおよびＩＩの一般構造を有する特定の化合物は、所望の構造へのその首尾良い合成 を可能にするために保護基の使用を必要とし得る。保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら 10 ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照して選択され得る。ブ ロッキング基は、容易に除去される。すなわち、ブロッキング基は、所望される場合、分 子の残りの部分の切断または他の崩壊を引き起こさない手順により除去され得る。このよ うな手順としては、化学的加水分解および酵素的加水分解、穏かな条件下での化学的還元 剤または酸化剤での処理、フッ化物イオンでの処理、遷移金属触媒および求核剤での処理 、ならびに触媒水素化が挙げられる。 【０１０８】 適切なヒドロキシル保護基の例は：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロ ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニ 20 ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカ ルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、およびアリルオキシカルボ ニルである。適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、 ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２， ２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル ジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ ル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルである。 【０１０９】 （（６）プロセス） 本発明の化合物を作製するプロセスは、概してスキーム１および２に示される（そして 実施例においてさらに記載される）。 【０１１０】 スキーム１： 【０１１１】 30 (34) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化１７】 10 20 スキーム２： 【０１１２】 【化１８】 30 40 スキーム１に従って、置換フェニルアセトニトリルが、置換フェニル酢酸に変換される 。置換フェニル酢酸は、活性化酸誘導体（例えば、酸塩化物）に変換され、次いでα−炭 素においてハロゲン化され、そしてアルコールでエステル化される。ハロゲン化エステル は、置換フェノール（例えば、３−トリフルオロメチルフェノール）で処理されて、アリ ールエーテルを与え、これが加水分解されてカルボン酸誘導体を形成する。この酸誘導体 は、活性化酸誘導体に変換されて、続いて求核剤（例えば、Ｎ−アセチルエタノールアミ ン）で処理されて所望の生成物を与える。 【０１１３】 スキーム２に従って、置換フェニル酢酸は、活性化酸誘導体（例えば、酸塩化部物）に 50 (35) JP 2007-99784 A 2007.4.19 変換され、次いでα−炭素においてハロゲン化される。分子の活性化酸部分は、求核剤（ 例えば、Ｎ−アセチルエタノールアミン）と反応して保護された酸を与える。ハロゲン化 され、保護された酸は、置換フェノール（例えば、３−トリフルオロメチルフェノール） で処理されて所望の生成物を与える。 【０１１４】 本発明の化合物の立体異性体は、可能な場合はそのプロセスにおいて、その単一のエナ ンチオマー形態の反応物または試薬または触媒を使用することにより調製され得るか、あ るいは、上記および実施例において議論される従来の方法により立体異性体の混合物を分 割することにより調製され得る。いくつかの好ましい方法としては、微生物分割、キラル な酸またはキラルな塩基で形成されるジアステレオマーの塩の分割、およびキラルな支持 10 体を使用するクロマトグラフィーが挙げられる。 【０１１５】 （（７）キット） さらに、本発明は、経口用量または注射用量のいずれかで、単位用量の式Ｉ、式ＩＩま たは式ＩＩＩの化合物を含むキットを提供する。この単位用量を含む容器に加えて、２型 糖尿病に関連する症状および合併症を軽減する際、ならびに高脂血症および尿酸過剰血症 を軽減する際の、薬物の使用および付随する効果を記載する情報パッケージ挿入物がある 。好ましい化合物および単位用量は、本明細書中上記に記載される化合物および単位用量 である。 【実施例】 20 【０１１６】 （実施例） 本発明の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、前出のスキーム１に記載されるプ ロセスを用いて以下の実施例から容易に調製され得る。 【０１１７】 （実施例１） この実施例は、メチルブロモ−（４−クロロフェニル）アセテートの調製に関する。 【０１１８】 【化１９】 30 スキーム１に列挙される出発化合物、すなわち、４−クロロフェニル酢酸は、いくつか の市販の供給元（例えば、ＡｌｄｒｉｃｈおよびＦｌｕｋａ）から容易に入手可能である 。 【０１１９】 40 マグネチックスターラー、ポット型温度コントロール、および添加ロートを備えた５− ＬのＭｏｒｔｏｎ反応装置を、気体洗浄装置を通して通風し、そしてこの反応装置にｐ− クロロフェニル酢酸（７２０ｇｍ、４．２ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２ （３９０ｍｌ、６３ ０ｇｍ、５．３ｍｏｌ）を装填する。反応を撹拌し、加熱し、そして５５℃±５℃に１時 間維持した。次いで、ブロミン（２２０ｍｌ、６７０ｇｍ、５．３ｍｏｌ）を２０分かけ て添加し、そして５５℃±５℃にて１６時間撹拌した。温度を、８０℃まで７時間かけて 上昇させ、次いで、氷水浴中で９℃まで冷却した。次いで、メタノール（２．０Ｌ、１． ６ｋｇ、４９．４ｍｏｌ）を、注意深く添加した。溶媒を除去して１．２８ｋｇ秤量の２ つの液体を得た。これらを０．８４Ｌの水および２．１Ｌのエーテルの混合物中に溶解し そして分離させた。有機相を０．７８Ｌの２５％（ｗ：ｗ）ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し 50 (36) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ０．１３ｋｇのＭｇＳＯ４ で乾燥した。これをＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通して濾過し、 そして溶媒を除去して０．９８５ｋｇのオレンジ色の液体を得た。プロトンＮＭＲは、こ れが８０％の生成物でありかつ１９％の非臭素化エステルであることを示した。ＨＰＬＣ は、８２％の生成物および１８％の非臭素化エステルを示した。ＨＰＬＣをＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム（２５０×４．６ｍｍおよび５μ粒子サイズを有する）上で３０℃に て実行した。移動相は、６０：４０（ｖ：ｖ）のアセトニトリル：０．１％ Ｈ３ ＰＯ４ で１．５ｍｌ／分であった。検出を２１０ｎｍで行った。１μｌの注入したサンプルを、 １０ｍｇ／ｍｌの濃度にてアセトニトリル中に溶解した。生成物は、５．０分の保持時間 を有し、そして非臭素化エステルの保持時間は、３．８分であった。この粗生成物を、減 圧蒸留により精製し、８４％の収率で９６％の純度の生成物を得た。生成物のプロトンＮ 10 ＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、３００ＭＨｚ）は、以下のシフトを示した：３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐ ｐｍ、５．３２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍおよび７．２０−７．５５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。 【０１２０】 （実施例２） この実施例は、メチル ４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ） アセテートの調製に関する。 【０１２１】 【化２０】 20 この工程は、カリウムｔ−ブトキシドを、ナトリウムメトキシドの代わりに使用して対 応するメチルエステルの生成を妨げた点を除いて米国特許第３，５１７，０５０号と同一 の工程と同様であった。オーバーヘッドスターラー、ポット型温度検出器および添加漏斗 を備えた５−Ｌの反応装置に、窒素雰囲気下で、メチルブロモ−（４−クロロフェニル） −アセテート（８３０ｇ、３．０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（６００ｍｌ）を装填した。反応 30 装置を氷水浴中で１４℃±３℃まで冷却し、次いで、１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド のＴＨＦ溶液（３．１Ｌ、３．１ｍｏｌ）中のトリフルオロメチル−ｍ−クレゾール（５ ３０ｇ、３．３ｍｏｌ）の同様に冷却した溶液を添加した。反応は、発熱して進行し、代 表的温度上昇は、２５℃を超え、そして添加を制御して１５℃±２℃の温度を維持し、そ して周囲温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣを、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム（２５０ ×４．６ｍｍおよび５μ粒子サイズを有する）上で３０℃にて実行した。移動相は、６０ ：４０（ｖ：ｖ）のアセトニトリル：０．１％ Ｈ３ ＰＯ４ で１．５ｍｌ／分であった。 検出を２１０ｎｍで行った。１μｌの注入したサンプルを、アセトニトリル中に１０ｍｇ ／ｍｌの濃度で溶解した。生成物は、９．６分の保持時間を有し、出発エステルは、５． ０分で溶出し、フェノールは、３．０分で溶出し、そして非臭素化エステルは、３．８分 40 で溶出した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して黄色のスラッシュを得、 これを４．０Ｌの水および１２．０Ｌのエーテルの混合物中に溶解した。この混合物を分 離し、そして有機相を、１．６Ｌの５％（ｗ：ｗ）ＮａＯＨ水溶液続いて１．６Ｌの水そ して最終的に１．６Ｌの２５％（ｗ：ｗ）ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を０． ３２ｋｇのＭｇＳＯ４ で乾燥し、そしてＷｈａｔｍａｎ ＃１濾紙を通して濾過した。溶 媒を除去して１．０ｋｇの湿ったオフホワイトの結晶を得た。これを１．０Ｌのメチルシ クロヘキサン中に７５℃にて溶解し次いで２０℃まで冷却することによってロータリーエ バポレーター上で再結晶した。結晶をＷｈａｔｍａｎ ＃１濾紙を通して濾過し、そして 冷（１５℃）メチルシクロヘキサンの０．２５Ｌづつで３回洗浄した。湿った生成物（０ ．９７ｋｇ）を一晩乾燥し、０．８１ｋｇの９８％純度の純粋な生成物を得た。これは、 50 (37) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ７９％の収率に対応する。生成物のプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、３００ＭＨｚ）は、以 下のシフトを示す：３．７５（ｓ，３Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）および７．０５−７． ５５（ｍ，８Ｈ）。 【０１２２】 （実施例３） この実施例は、４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸の 調製に関する。 【０１２３】 【化２１】 10 マグネチックスターラー、ポット型温度コントロール、還流コンデンサを備えた１２− ＬのＭｏｒｔｏｎ反応装置に、メチル ４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチル フェノキシ）−アセテート（８１０ｇｍ、２．３ｍｏｌ）および無水エタノール（５．８ Ｌ）を装填し、そして５７℃まで撹拌しながら加熱して固体を溶解させた。０．９８Ｌの 20 水中のＫＯＨ（５２０ｇｍ、９．３ｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を３０分還流し 、そして溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、２つのほとんど無色の液体の混 合物（２．０３ｋｇ）を得た。これらを水（１６Ｌ）中に溶解し、そして１６ｇｍの中性 Ｎｏｒｉｔで処理し、次いでＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙上で維持された滴虫土のパッドを通 して濾過した。濾液のｐＨを、３Ｍ ＨＣｌの２．７５Ｌ（８．２５ｍｏｌ）の総量を添 加することによって最初の範囲の１３から１∼２の範囲まで低下させた。酸の最初の２． ３０Ｌの添加の後、非常に粘着性の固体が形成し、そしてエーテル（７Ｌ）をこの時点で 添加した。２層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４ （２３０ｇ）で乾燥し、そしてＷｈ ａｔｍａｎ＃１濾紙を通して濾過した。次いで、この溶媒を除去して０．８５ｋｇの水− 白色のシロップを得た。次いで、この物質を、メチルシクロヘキサン（８００ｍｌ）を添 30 加しかつ１８℃まで低回転で冷却することによってロータリーエバポレーター上で再結晶 した。次いで、温度を５℃まで下げ、結晶を濾過し、そして冷（０℃）メチルシクロへキ サンの０．１０Ｌずつで５回洗浄して０．５９ｋｇの湿った結晶を得た。湿った結晶を乾 燥して。プロトンＮＭＲにおいてｐ−クロロフェニル酢酸が検出可能でない、０．４８ｋ ｇ（６２％収率）の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、３００ＭＨｚ ）は、以下のシフトを示す：５．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．５８（ｍ，８Ｈ）お よび１０．６（ｓ，１Ｈ）。 【０１２４】 （実施例４） この実施例は、４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）酢酸の分 40 割されたエナンチオマーの調製に関する。 【０１２５】 【化２２】 50 (38) JP 2007-99784 A 2007.4.19 オーバーヘッドスターラを備えた１２−Ｌのオープントップ型Ｍｏｒｔｏｎ反応装置に 、４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸（３５０ｇｍ、 １．０６ｍｏｌ）およびイソプロパノール（４．０Ｌ）を装填し、そして６５℃±３℃ま で加熱した。イソプロパノール（２．０Ｌ）中の（−）シンコニジン（３００ｇｍ、１． ０２ｍｏｌ）のスラリーを添加し、すべての固体をリンスして反応装置に添加し、０．８ Ｌのイソプロパノールを添加した。温度は、６５℃から５６℃まで低下し、そして透明な 有機溶液が、最終的に形成され、そしてこの混合物を５５℃±５℃にて２時間維持した。 微細な結晶をＷｈａｔｍａｎ ＃１濾紙を通じた濾過によって収集し、０．７Ｌの温かい （５５℃）イソプロパノールで１回洗浄した。結晶を１２．６−Ｌの減圧オーブン中で５ ＬＰＭの窒素流の下で周囲温度にて１６時間乾燥した。乾燥固体は、０．３７ｋｇの重量 10 であり、そして８０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）の（＋）エナンチオマーを有した 。エナンチオマー過剰率を２５０×４．６ｍｍのＲ，Ｒ−ＷｈｅｌｋＯ−１カラムを用い るＨＰＬＣによって周囲温度にて決定した。注入したサンプルは、エタノール中の２ｍｇ ／ｍｌのサンプルの２０μｌの溶液であった。このカラムを９５：５：０．４のヘキサン ：イソプロパノール：酢酸で１ｍｌ／分の流れで溶出した。検出を２１０ｎｍで行った。 （＋）エナンチオマーは、７∼８分で溶出し、そして（−）エナンチオマーは、１１∼１ ３分で溶出した。母液体は第２のクロップを生じ、これをほとんどすぐに濾過し、洗浄し 、そして乾燥して０．０６ｋｇの塩（９０％ｅｅの（−）エナンチオマーを有する）を得 た。同様に、それぞれ０．０３ｋｇ、０．０３ｋｇおよび０．７ｋｇの重量の第３、第４ および第５のクロップを得た；（−）エナンチオマー過剰率は、それぞれ８８％、８９％ 20 および９２％であった。 【０１２６】 粗（＋）塩（３２０ｇ）を、エタノール（５．９Ｌ）およびメタノール（１．２Ｌ）の 混合物から再結晶した。この混合物を、オーバーヘッド撹拌をしながら加熱して溶解し、 周囲温度にて１６時間冷却し、濾過し、そして５：１（ｖ：ｖ）のエタノール：メタノー ルの０．２０Ｌで２回洗浄した。この結晶を乾燥して０．２４ｋｇの（＋）エナンチオマ ー（９７％のｅｅを有する）を得た。これは、この異性体の８０％の回収率に対応する。 分割した塩を、オーバーヘッド撹拌をしながらエーテル（６．５Ｌ）および水（４．０Ｌ ）の混合物中に懸濁した。ｐＨを、水（２．５Ｌ）中の濃Ｈ２ ＳＯ４ （０．１３Ｌ）の溶 液を用いてｐＨ指標ストリップ法によって測定されるように、０∼１まで低下した。この 30 相を分離して、そして有機相を６．５Ｌの水一部ずつを用いて２回洗浄した。エーテル（ １．９Ｌ）を添加し、そして有機層を６．５Ｌの水でもう１回洗浄した。最終の分離の後 、０．１Ｌの２５％（ｗ：ｗ）のＮａＣｌ水溶液を添加して任意の軽微なエマルジョンを 一掃した。生成物を０．１９ｋｇのＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して ０．１３ｋｇの水−白色シロップを得、これを冷却により凝固させた。これは、生成物の ９７％の回収に対応し、９５％ｅｅの（＋）エナンチオマーを有した。［α］Ｄ ＋５．８ １４°（ｃ＝０．０６９（メチルアルコール中）。 【０１２７】 合わせた粗（−）塩（２００ｇ）を、イソプロパノール（３．１Ｌ）から再結晶した。 この混合物を加熱してほとんどすべての固体を溶解し、そして高速濾過して不溶な固体を 40 除去した。次いで、この混合物を周囲温度にて１６時間撹拌しながら冷却し、濾過し、洗 浄し、そして乾燥して０．１６ｋｇの（−）エナンチオマー（９７％のｅｅを有する）を 得た。これは、この異性体の４９％の回収率に対応する。この酸の（−）エナンチオマー を、（＋）酸についての上記と同様な様式で単離した。分割した塩を、エーテルおよび水 中に懸濁し、ｐＨを濃Ｈ２ ＳＯ４ で低下させ、そして生成物を有機相中で抽出した。 【０１２８】 （実施例５） （Ａ．（−）４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−アセチル クロリドの調製） 【０１２９】 50 (39) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【化２３】 マグネチックスターラー、クライセンアダプター、ポット型温度計および還流コンデン サを備えた、気体スクラバーに経路を決められた２−Ｌのエバポレーションフラスコに、 10 （−）４−クロロフェニルー（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸（１４３ｇ、 ０．４２ｍｏｌ（９７％純度に基づく））およびＣＨＣｌ３ （１７０ｍｌ）を装填し、そ して溶解するために沸騰するまで加熱した。ＳＯＣｌ２ （３８ｍｌ、６２．１ｇｍ、０． ５２ｍｏｌ）を添加した。混合物を４．５時間加熱還流し（６８℃最終）、次いで、揮発 物を除去して１５１ｇの黄色の濁った液体（１０３％の見かけ上の収率）を得た。この物 質をさらなる精製なしで次の工程で使用した。 【０１３０】 （Ｂ．（＋）４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−アセチル クロリドの調製） 【０１３１】 20 【化２４】 マグネチックスターラー、クライセンアダプター、ポット型温度計および還流コンデン サを備えた、気体スクラバーに経路を決められた３−Ｌのエバポレーションフラスコに、 30 （＋）４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸（１３１ｇ、 ０．３７ｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３ （１５２ｍｌ）を装填し、溶解するために沸騰するま で加熱した。ＳＯＣｌ２ （３５ｍｌ、５６．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）を添加した。混合物 を４時間加熱還流し（７０℃最終）、次いで、揮発物を除去して１３９ｇの液体を得た。 この物質をさらなる精製なしで次の工程で使用した。 【０１３２】 （実施例６） （Ａ．（−）２−アセトアミドエチル ４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチ ルフェノキシ）−アセテートの調製） 【０１３３】 40 【化２５】 マグネチックスターラー、ポット型温度計を備えた３−Ｌの丸底フラスコに、窒素雰囲 気下でかつ氷水中で、ＤＭＦ（４２０ｍｌ）、ピリジン（３７ｍｌ、３６ｇ、０．４６ｍ 50 (40) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ｏｌ）およびＮ−アセトエタノールアミン（３９ｍｌ、４３ｇ、０．４２ｍｏｌ）を装填 した。この混合物を０℃∼５℃まで冷却し、そして粗（−）４−クロロフェニル−（３− トリフルオロメチルフェノキシ）−アセチルクロリド（１５１ｇｍ、０．４２ｍｏｌ（以 前の工程の１００％収率に基づく））のエーテル（１７０ｍｌ）溶液を、４０分にわたっ て添加して、ポット型温度計を１３℃より下に保った。混合物を周囲温度にて１６時間撹 拌し、そして水（９６０ｍｌ）続いて酢酸エチル（６３０ｍｌ）を添加することによって 溶解させた。水の添加は発熱的に進行させて、温度を２４℃∼３４℃に上昇させた。酢酸 エチルの添加により、３０℃まで温度が低下した。層を分離し、そして水相を酢酸エチル （１２５ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を７％（ｗ：ｗ）ＮａＨＣＯ３ 水溶液（ １２５ｍｌ）で１回抽出し、そして水６０ｍｌずつで５回洗浄し、次いで、２５％（ｗ： 10 ｗ）のＮａＣｌ水溶液の６０ｍｌずつで２回洗浄した。生成物をＭｇＳＯ４ （４２ｇ）で 乾燥し、そしてＷｈａｔｍａｎ ＃１濾紙を通して濾過した。溶媒をロータリーエバポレ ーターを用いて除去し、１６０ｇの黄色のシロップを得た。これは、プロトンＮＭＲに基 づいて８０％収率に対応し、８７％の生成物、８％のＥｔＯＡｃ、４％の非臭素化アミド 、および１％のＤＭＦを示す。このシロップを周囲温度にてＭＴＢＥ（２２５ｍｌ）中に 溶解し、そして凍結した（−１５℃）８５％のヘキサン（４００ｍｌ）を撹拌しながら添 加した。２つの液体が形成し、次いで結晶化し、次いで、この混合物は、固体を形成した 。固体の塊を、Ｗｈａｔｍａｎ ＃１を実装したＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上でスクラップし、 収集し、そして１：１（ｖ：ｖ）のＭＴＢＥ：ヘキサンの１００ｍｌずつで３回洗浄し、 ３１２ｇの湿った生成物を得た。これを１２７ｇｍまで乾燥すると、７３％の収率に対応 20 した。 【０１３４】 （Ｂ．（＋）２−アセトアミドエチル ４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチ ルフェノキシ）−アセテートの調製） 【０１３５】 【化２６】 30 マグネチックスターラー、ポット型温度計を備えた３−Ｌの丸底フラスコに、窒素雰囲 気下でかつ氷水中で、ＤＭＦ（３６５ｍｌ）、ピリジン（３３ｍｌ、３２．３ｇ、０．４ １ｍｏｌ）およびＮ−アセトエタノールアミン（３４ｍｌ、３８．１ｇ、０．３７ｍｏｌ ）を装填した。この混合物を０℃∼５℃まで冷却し、粗（＋）４−クロロフェニル−（３ −トリフルオロメチルフェノキシ）−アセチルクロリド（１３９ｇｍ、０．３７ｍｏｌ（ 以前の工程の１００％収率に基づく））のエーテル（１５５ｍｌ）溶液を、ポット型温度 計を１３℃以下に維持するために２５分の期間にわたって添加した。この混合物を周囲温 40 度にて４０時間撹拌し、そして水（８５０ｍｌ）続いて酢酸エチル（５５０ｍｌ）を添加 することによって溶解した。水の添加は発熱的に進行させて、温度を２４℃∼３４℃に上 昇させた。酢酸エチルの添加により、３０℃まで温度が低下した。層を分離し、そして水 相を酢酸エチル（１１０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を水５５ｍｌずつで５回 洗浄し、次いで、２５％（ｗ：ｗ）のＮａＣｌ水溶液の５５ｍｌずつで５回洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４ （３０ｇ）で乾燥し、そしてＷｈａｔｍａｎ ＃１濾紙を通して濾過した。溶媒を ロータリーエバポレーターを用いて除去し、１６８ｇの黄色液体を得た。これは、プロト ンＮＭＲに基づいて８６％収率に対応し、７９％の生成物、９％のＥｔＯＡｃ、８％の非 臭素化アミド、および４％のＤＭＦを示す。この生成物を周囲温度にてＭＴＢＥ（２２５ ｍｌ）中に溶解し、−１５°にて１．４時間冷却し、２００ｍｌの８５％のヘキサンを添 50 (41) JP 2007-99784 A 2007.4.19 加し、次いで１時間冷蔵することによって８００ｍｌのビーカー中で結晶化させた。固体 の塊を、Ｗｈａｔｍａｎ ＃１を実装したＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上でスクラップし、収集し 、そして１：１（ｖ：ｖ）のＭＴＢＥ：ヘキサン（１００ｍｌ）で１回洗浄し、２０１ｇ の湿った生成物を得た。この生成物を窒素流の下で乾燥し、そしてオーバーヘッドスター ラーを用いて８５％のヘキサン（７００ｍｌ）を用いて粉砕した。この物質を濾過し、そ して乾燥して８７ｇｍの生成物を得た。［α］Ｄ ＋２．７６９°（ｃ．＝０．０４８（メ チルアルコール中））。［α］Ｄ −２．７１６°（ｃ．＝０．０４９（メチルアルコール 中））。（＋）および（−）エナンチオマーをまた、２５０×４．６ｍｍ、Ｒ，Ｒ−Ｗｈ ｅｌｋＯ−１カラムを用いるＨＰＬＣによって周囲温度にて分析した。注入したサンプル は、エタノール中の２ｍｇ／ｍｌの溶液の２０μｌであった。カラムを６０：４０のイソ 10 プロパノール：ヘキサンを用いて１ｍｌ／分の流れにて溶出した。検出を２２０ｎｍで行 った。（＋）エナンチオマーは、５．０∼５．２分で溶出し、そして（−）エナンチオマ ーは、５．７∼５．９分で溶出した。 【０１３６】 （実施例７） この実施例は、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０ ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）の 阻害に関する。 【０１３７】 トルブタミドヒドロキシル化活性（１００μＭ １ ４ Ｃ−トルブタミド；１ｍＭ ＮＡ ＤＰＨ）を、試験化合物の使用および使用なしの両方で３７℃にてプールしたヒト肝臓ミ 20 クロソーム（０．６ｍｇタンパク質／ｍｌ）中で６０分にわたってアッセイした。ラセミ ハロフェニル酸（ｈａｌｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、（−）ハロフェニル酸および（＋） ハロフェニル酸を試験した（０．２５μＭ∼４０μＭ）。図１中に示されるように、ラセ ミハロフェニル酸は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｃ９媒介トルブタミドヒド ロキシル化活性を０．４５μＭの見かけのＩＣ５ ０ により阻害した。実質的な差異を、ハ ロフェニル酸のエナンチオマーのＣＹＰ２Ｃ９を阻害する能力において留意した。（＋） ハロフェニル酸は、０．２２μＭの見かけのＩＣ５ ニル酸は、３．６μＭの見かけのＩＣ５ ０ ０ を有した。一方で、（−）ハロフェ を有し、ほとんど２０分の１の低い能力であっ た。 【０１３８】 30 （実施例８） この実施例は、本発明の化合物についてのグルコース低下の時間経過に関する。 【０１３９】 （Ａ．物質および方法） 雄の９∼１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｏｂ／ｏｂマウスを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）から購入した。動物を ２２℃および５０％の相対湿度にて標準実験室条件下で飼育し（４∼５マウス／ケージ） 、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯動物餌および水の食物を自由に与えて維持した。処理の前に 、血液を各動物の尾静脈から収集した。３００と５００ｍｇ／ｄｌとの間の非絶食血漿グ ルコースを有したマウスを使用した。平均グルコースレベルが研究の開始において各群に 40 おいて等価であるように分配した各処理群は、１０匹のマウスからなった。マウスをビヒ クル、ラセミハロフェネート（２５０ｍｇ／ｋｇ）、（−）ハロフェネート（２５０ｍｇ ／ｋｇ）または（＋）ハロフェネート（２５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを用いて胃管栄養 法により１回経口的に投薬した。すべての化合物を、５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）、１％（ｖ／ｖ）ｔｗｅｅｎ８０および２．７％（ｗ／ｖ）メチルセルロ ースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は、１０ｍｌ／ｋｇであった。血液 サンプルを、投薬の１．５、３、４．５、６、７．５、９および２４時間後に採取し、そ して血漿グルコースについて分析した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ 法（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を用いて比 色分析的に決定した。群の間の有意差（ビヒクル処理群に対する薬物処理群の比較または 50 (42) JP 2007-99784 A 2007.4.19 薬物処理群の間の比較における）を、Ｓｔｕｄｅｎｔの独立ｔ検定を用いて評価した。 【０１４０】 （Ｂ．結果） 図２中に図示されるように、ラセミハロフェネートは、ほとんどの時点において血漿グ ルコース濃度を有意に減少させ、９時間にてピーク活性を有した。（−）ハロフェネート は、１．５時間という早い時間にて血漿グルコース減少を示し、そして３時間においてそ のピーク活性に到達した。血漿グルコース濃度は、２４時間まで低いままであった。（＋ ）ハロフェネートは、４．５時間まで有意な活性を示さず、そしてピーク活性は、７．５ 時間であった。血漿グルコースは、その後、回復し始めた。３時間の時点および２４時間 の時点においてハロフェネートの（−）エナンチオマーと（＋）エナンチオマーとの間に 10 有意差があった。（−）ハロフェネートの活性は、より迅速に開始し、そしてより長く持 続した。 【０１４１】 （実施例９） この実施例は、本発明の化合物のグルコース低下活性に関する。 【０１４２】 （Ａ．物質および方法） 雄の８∼９週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｏｂ／ｏｂマウスを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）から購入した。動物を２ ２℃および５０％の相対湿度にて標準実験室条件下で飼育し（４∼５マウス／ケージ）、 20 そしてＰｕｒｉｎａげっ歯動物餌および水の食物を自由に与えて維持した。処理の前に、 血液を各動物の尾静脈から収集した。３００と５２０ｍｇ／ｄｌとの間の非絶食血漿グル コースを有したマウスを使用した。平均グルコースレベルが研究の開始において各群にお いて等価であるように分配した各処理群は、１０匹のマウスからなった。マウスをビヒク ル、ラセミハロフェネート（２５０ｍｇ／ｋｇ）、（−）ハロフェネート（１２５および ２５０ｍｇ／ｋｇ）または（＋）ハロフェネート（１２５および２５０ｍｇ／ｋｇ）のい ずれかを用いて胃管栄養法により１日１回５日間経口的に投薬した。ラセミハロフェネー トを２．７％（ｗ／ｖ）メチルセルロース中に送達し、そして（−）エナンチオマーおよ び（＋）エナンチオマーを、５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１％（ ｖ／ｖ）ｔｗｅｅｎ８０および２．７％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中 30 で送達した。胃管栄養法容量は、１０ｍｌ／ｋｇであった。血液サンプルを、最初の投薬 の３、６、２７、３０および１２０時間後に摂取し、そして血漿グルコースおよびインス リンについて分析した。動物を１２０時間のサンプリングの前に、一晩（１４時間）絶食 させた。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を用いて比色分析的に決定した。血漿イ ンスリン濃度を、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ Ｏ，ＵＳＡ）からのラットインスリンＲＩＡキットを用ることにより決定した。群間の有 意差（ビヒクル処理に対する薬物処理の比較における）を、Ｓｔｕｄｅｎｔの独立ｔ検定 を用いて評価した。 【０１４３】 40 （Ｂ．結果） 図３に図示されるように、（−）ハロフェネートは、６、２７および３０時間にて血漿 グルコース濃度を有意に減少させた。（−）ハロフェネートは、両方の投薬レベルにおい て、６、２７および３０時間における血漿グルコース濃度は有意に低下した。高用量（２ ５０ｍｇ／ｋｇ）はまた、３時間において活性であった。（＋）ハロフェネートは、１２ ５ｍｇ／ｋｇにて、６および２７時間において血漿グルコース減少を示し、ここで、２５ ０ｍｇ／ｋｇにおいて、低下した血漿グルコース濃度が、３、６、２７および３０時間に おいて観察された。血漿インスリンレベルを図４中に示す。ラセミハロフェネートは、６ および２７時間においてインスリンを有意に減少させた。血漿インスリンは、両方の用量 において２７時間にて（−）ハロフェネート群で有意に減少され、そして２５０ｍｇ／ｋ 50 (43) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ｇ／日で処理した動物において３０時間で有意に減少された。（＋）ハロフェネートは、 両方の用量において２７および３０時間にてインスリンを有意に減少した。１２５ｍｇ／ ｋｇ／日において、有意な減少がまた、６時間後にも観察された。一晩絶食させた後（１ ２０時間後）、すべての処理は、血漿グルコース濃度を有意に減少させた（図５）。血漿 インスリンは、１２５ｍｇ／ｋｇ／日において、（＋）ハロフェネートを除くすべてのハ ロフェネート処理群において有意に減少された（図６）。 【０１４４】 （実施例１０） 本実施例は、本発明の化合物についての、インスリン抵抗性およびグルコース寛容減損 における改善に関する。 10 【０１４５】 （Ａ．材料および方法） 雄性の、８∼９週齢のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ）を、標準的な実験条件下で、２２℃でそして５０％の相対湿度で飼育し（２∼３ラット ／ケージ）、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯類餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。 処置の前に、ラットを、体重に基づいて６つの群に割り当てた。各処置群は、８匹のラッ トからなっていた。ラットに、ビヒクル、ラセミ体ハロフェネート（１００ｍｇ／ｋｇ） 、（−）ハロフェネート（５０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇ）または（＋）ハロ フェネート（５０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを胃管栄養法によっ て１回経口投与した。全ての化合物を、５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ 20 ）、１％（ｖ／ｖ）ｔｗｅｅｎ ８０および２．７％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含ん だ液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。全てのラットに 、処置の５．５時間後および絶食から４時間後に経口グルコース負荷（１．９ｇ／ｋｇ） を与えた。血液サンプルを、血漿グルコース測定のためにグルコース負荷の０、１５、３ ０、６０、９０、１２０および１８０分間後に採取した。ビヒクル群、（−）ハロフェネ ート（５０ｍｇ／ｋｇ）群および（＋）ハロフェネート（５０ｍｇ／ｋｇ）群を、５日間 のそれぞれの処置の毎日の胃管栄養法の後にインスリン負荷に供した。５日目に、ラット に、静脈内インスリン（０．７５Ｕ／ｋｇ）を最後の用量の５．５時間後および絶食から ４時間後に与えた。血液サンプルを、血漿グルコース測定のために、インスリン注射の３ 、６、９、１２、１５および１８分後に採取した。血漿グルコース濃度を、グルコースオ 30 キシダーゼ法（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，Ｕ． Ｓ．Ａ．）を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差（薬物処置をビヒクル処置 に対して比較するかまたは薬物処置間で比較する）を、Ｓｔｕｄｅｎｔ独立ｔ検定を用い て評価した。 【０１４６】 （Ｂ．結果） 図７Ａに図示するように、グルコース寛容減損を有するＺｕｃｋｅｒ脂肪ラットは、ハ ロフェネートでの処置後に、グルコース負荷後に、より低い血漿グルコースレベルを有し た。（−）ハロフェネートは、グルコースを低下させる際に最も有効であり、そしてラセ ミ化合物または（＋）エナンチオマーよりも長く持続する効果を有した。図７Ｂは、全て 40 の処置群について増分曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。（−）ハロフェネートで処置した動 物は、ビヒクル処置コントロールと比較して、グルコース面積において有意な減少を示し た。ＡＵＣはラセミ化合物または（＋）ハロフェネートで処置した群において減少したが 、その効果は、（−）ハロフェネート処置ラットにおけるほど大きくなく、そして差は統 計学的に有意でなかった。 【０１４７】 インスリン感受性における変化を、インスリンの静脈内注射後にグルコースにおける低 下をモニタリングすることによって評価した。この直線の傾きは、試験動物のインスリン 感受性の直接的な指標である。図８に示すように、インスリン感受性は、（−）ハロフェ ネートでの５日間の処置後に、ビヒクル処置コントロール（ｐ＜０．０１）および（＋） 50 (44) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ハロフェネートで処置した動物（ｐ＜０．０５）と比較して有意に改善された。（＋）ハ ロフェネートでの処置は、ビヒクル処置コントロール（ｐ＝０．０８３）とは有意には異 ならない、インスリン感受性に対して小さな効果を有した。（−）ハロフェネートでの処 置は、グルコース寛容減損およびインスリン抵抗性の充分に樹立されたモデルであるＺｕ ｃｋｅｒ脂肪ラットにおいてインスリン抵抗性を実質的に減少させた。 【０１４８】 （実施例１１） 本実施例は、本発明の化合物の脂質低下活性に関する。 【０１４９】 （Ａ．材料および方法） 10 雄性Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪（ＺＤＦ）ラットを、９週齢でＧＭＩ Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手した。ビヒクルまたはハロフェネ ートのエナンチオマーを、７４日齢で開始して毎日のベースで経口胃管栄養法によって投 与した。最初の血液サンプルを、分析のために処置の１日前および処置プロトコルにおけ る示した時点で入手した。血液を、標準的な技術によって血漿トリグリセリドおよびコレ ステロールについて分析した。 【０１５０】 （Ｂ．結果） 実験Ｉでは、動物に、２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を与えた。図９Ａおよび図９Ｂに示す ように、血漿コレステロールにおける有意な減少は、（−）ハロフェネートで処置した動 20 物においてのみ、７日間の処置後および１３日間の処置後に示された。実験ＩＩでは、１ ０７日齢の動物に、ハロフェネートの（−）および（＋）のエナンチオマーの１２．５ｍ ｇ／ｋｇ／日または３７．５ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの日用量を与えた。図１０Ａおよ び図１０Ｂに示すように、血漿コレステロールは、高用量の（＋）ハロフェネートでの７ 日間の処置後に有意に低かったが１４日間の処置後には低くなかった。対照的に、低用量 での（−）ハロフェネートについては、コレステロールにおける有意な減少が７日後に観 察された。高用量では、血漿コレステロールにおけるずっと大きな低下が示され、この低 下は、７日間の処置後および１４日間の処置後の両方で明らかであった。図１１Ａおよび 図１１Ｂに示すように、血漿トリグリセリドにおける有意な減少もまた、高用量で、処置 の７日後に示され、この減少は、ハロフェネートの（−）エナンチオマーで処置された動 30 物において規模がより大きかった。 【０１５１】 （実施例１２） 本実施例は、（±）ハロフェネートアナログおよび（−）ハロフェネートアナログのグ ルコース低下活性に関する。 【０１５２】 （Ａ．材料および方法） 雄性の８∼９週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｏｂ／ｏｂマウスを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）から購入した。動物を 、標準的な実験条件下で２２±３℃の温度でそして５０±２０％相対湿度で飼育し（４∼ 40 ５マウス／ケージ）、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせて 維持した。処置の前に、各動物の尾静脈から血液を採取した。２５０ｍｇ／ｄｌと５００ ｍｇ／ｄｌとの間の非絶食血漿グルコースレベルを有するマウスを用いた。各処置群は、 平均グルコースレベルが研究開始時に各群において等しいように分布させた８∼１０匹の マウスからなっていた。マウスに、ビヒクル、（−）ハロフェニル酸、（±）アナログ１ ４、２９、３３、３４、３５、３６、３７もしくは３８を１２５ｍｇ／ｋｇで、または（ −）アナログ２９、３６、３７もしくは３８を１５０ｍｇ／ｋｇでのいずれかで１日１回 １∼３日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。化合物を、５％（ｖ／ｖ）ジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１％（ｖ／ｖ）ｔｗｅｅｎ ８０および０．９％（ｗ／ ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は１０ｍｌ／ｋｇ 50 (45) JP 2007-99784 A 2007.4.19 であった。血液サンプルを各用量の６時間後に採取し、そして血漿グルコースについて分 析した。食物摂取および体重を毎日測定した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシ ダーゼ法（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を 用いて比色法によって決定した。群の間の有意差（薬物処置をビヒクル処置に対して比較 する）を、Ｓｔｕｄｅｎｔ独立ｔ検定を用いて評価した。 【０１５３】 （Ｂ．結果） 表２に例示するように、化合物を、５つの異なる実験において評価した。単回用量の（ −）ハロフェニル酸は、６時間で血漿グルコース濃度を有意に減少させた。アナログ１４ は、６時間、３０時間および５４時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナロ 10 グ３３は、６時間および５４時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ２ ９および３８は、６時間、３０時間および５４時間で血漿グルコース濃度を有意に低下さ せた。アナログ３５および３６は、３０時間および５４時間で血漿グルコース濃度を有意 に低下させた。アナログ３７は、５４時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。単 回用量の（−）アナログ２９、３６、３７および３８は、６時間で血漿グルコース濃度を 有意に減少させた。化合物処置は、動物の食物摂取および体重には影響を与えなかった。 【０１５４】 【化２７】 20 【０１５５】 【表１】 30 40 50 (46) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【０１５６】 【表２】 10 20 30 （実施例１３） 40 本実施例は、（−）ハロフェネートの活性と（＋）ハロフェネートの活性との間の比較 に関する。 【０１５７】 （Ａ．材料および方法） 雄性の８∼９週齢のＺＤＦラットを、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｎ ｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から購入した。動物を、標準的な実験条件下で、２２±３ ℃の温度でおよび５０±２０％相対湿度で飼育し（３ラット／ケージ）、そしてＰｕｒｉ ｎａげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、各動物の尾静 脈から血液を採取した。２００ｍｇ／ｄＬと５００ｍｇ／ｄＬとの間の４時間絶食血漿グ ルコースレベルを有するラットを用いた。各処置群は、平均グルコースレベルが研究開始 50 (47) JP 2007-99784 A 2007.4.19 時に各群において等しいように分布させた８∼１０匹のラットからなっていた。ラットに 、ビヒクル、（−）ハロフェネートまたは（＋）ハロフェネートのいずれかで５０ｍｇ／ ｋｇで、１日１回、３日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。化合物を、５％ （ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１％（ｖ／ｖ）ｔｗｅｅｎ ８０および ０．９％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は ５ｍｌ／ｋｇであった。血液サンプルを、２日目および３日目に投与の５時間後に採取し た。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を用いて比色法によって決定した。群の間の 有意差（薬物処置をビヒクル処置に対して比較する）を、Ｓｔｕｄｅｎｔ独立ｔ検定を用 いて評価した。 10 【０１５８】 （Ｂ．結果） ５０ｍｇ／ｋｇでの（−）ハロフェネートの経口投与は血漿グルコース濃度を有意に減 少させ、一方、（＋）ハロフェネートは同じ投薬レベルで、ビヒクル処置動物と比較して 血漿グルコース濃度を減少させることができなかった（図１２）。 【０１５９】 （実施例１４） 本実施例は、（±）ハロフェネートおよび（−）ハロフェネートの薬物動態学的研究に 関する。 【０１６０】 20 （Ａ．材料および方法） 雄性の２２５∼２５０ｇのＳＤラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。 動物を、標準的な実験条件下で２２±３℃の温度でそして５０±２０％相対湿度で飼育し （３ラット／ケージ）、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせ て維持した。カテーテルを、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ． ）下で左頸動脈に配置し、そして動物を処置の前に２日間回復させた。５０ｍｇ／ｋｇで の単回用量の（±）ハロフェネートまたは（−）ハロフェネートを、経口胃管栄養法によ って投与した。化合物を、５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），１％（ｖ ／ｖ）ｔｗｅｅｎ ８０および０．９％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中 で送達した。胃管栄養法容量は５ｍｌ／ｋｇであった。血液サンプルを、投与後１、２、 30 ４、６、８、１２、２４、４８、７２、９６および１２０時間に収集した。血漿サンプル を、キラル特異的ＨＰＬＣアッセイによって各エナンチオマーの酸（（−）ハロフェニル 酸および（＋）ハロフェニル酸）について分析した。このエステルは、それらのそれぞれ のエナンチオマーの酸へとインビボで変換されるように設計されたプロドラッグである。 【０１６１】 （Ｂ．結果） （±）ハロフェネートの経口投与後、（−）ハロフェニル酸および（＋）ハロフェニル 酸の両方は血漿サンプル中で検出された。表３に示すように、２つのエナンチオマー酸は 異なる配置プロフィールを有するようである。（−）ハロフェニル酸の除去は、（＋）ハ ロフェニル酸よりもずっとゆっくりであった。結果として、（−）ハロフェニル酸のＡＵ 40 Ｃは、（＋）ハロフェニル酸についてのＡＵＣよりも有意に高く（４７０８．０対７５８ ．０μｇ・ｈ／ｍＬ）、そして末期の（ｔｅｒｍｉｎａｌ）半減期は４６．８時間対１４ ．３時間であった。 【０１６２】 （−）ハロフェネートの経口投与後、（−）ハロフェニル酸の配置プロフィールは、末 期の半減期が同じであるので、（±）ハロフェネートの投与と基本的に同一であった（表 ２）。（−）ハロフェニル酸のＣｍａｘおよびＡＵＣは、投与した（−）ハロフェネート の量がより高いことに単に起因して、比例して高かった（表３）。（＋）ハロフェニル酸 もまた血漿において検出されたが、その濃度は（−）ハロフェニル酸よりもずっと低かっ た。両方の酸の末期の半減期（Ｔ１ ／ ２ ）が同様であったので、（＋）ハロフェニル酸が 50 (48) JP 2007-99784 A 2007.4.19 インビボで形成されることが推測される。 【０１６３】 これらの結果は、（−）ハロフェニル酸のＡＵＣが（＋）ハロフェニル酸についてのＡ ＵＣよりも有意に大きかったので、（−）ハロフェネートの使用がより望ましいことを示 唆する。 【０１６４】 【表３】 10 20 【０１６５】 【表４】 30 40 （実施例１５） 本実施例は、（−）ハロフェネートによる、糖尿病の発症の予防および高トリグリセリ ド血症の緩和に関する。 50 (49) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【０１６６】 （Ａ．材料および方法） 雄性の４週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）から購入した。動物を、標 準的な実験条件下で２２±３℃の温度でそして５０±２０％相対湿度で飼育し（５マウス ／ケージ）し、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯動物餌（＃８６４０）の粉末食餌および水を自 由に摂らせて維持した。処置の前に、血漿グルコース、インスリンおよびトリグリセリド の濃度に関して、各動物の尾静脈から血液を採取した。マウスを、平均グルコースレベル および体重が研究開始時に各群において等しいように分布させた。コントロール群（２０ 匹のマウス）に５％スクロースと混合した粉末餌を与え、そして処置群（２０匹のマウス 10 ）に、５％スクロースおよび（−）ハロフェネートと混合した粉末餌を与えた。餌におけ る（−）ハロフェネートの量を動物の体重および食物摂取に従って連続的に調節して、１ ５０ｍｇ／ｋｇ／日の標的投薬量にあわせた。血液サンプルを、非絶食条件下で、８∼１ ０ＡＭで１回、週に１回で９週間にわたって採取した。食物摂取および体重を、１∼３日 毎に測定した。血漿グルコースおよびトリグリセリドの濃度を、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ Ｃｏからのキット（Ｎｏ．３１５およびＮｏ．３３９，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ，ＵＳＡ）を用いて比色法によって決定した。血漿インスリンレベルを、Ｌｉｎｃｏ Ｒ ｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）から購入したＲＩＡアッセイキットを用 いて測定した。群の間の有意差（薬物処置をビヒクル処置に対して比較する）を、Ｓｔｕ ｄｅｎｔ独立ｔ検定を用いて評価した。 20 【０１６７】 （Ｂ．結果） ４週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスは、前糖尿病状態にある。これらの血漿 グルコース濃度は正常であるが、血漿インスリン濃度は有意に上昇している。図１３に例 示されるように、両方の群における血漿グルコース濃度は、実験開始時に正常であった。 糖尿病発症の自然の経過の後で、コントロール群における血漿グルコースレベルは、動物 の加齢に伴って徐々に上昇し、一方、（−）ハロフェネート処置群における血漿グルコー スレベルの上昇は、予防されたかまたは有意に遅延した。図１５に示すように、約３０％ のマウスは、糖尿病を、２５０ｍｇ／ｄｌより高い血漿グルコースレベルと定義した場合 、（−）ハロフェネート処置群において糖尿病を発症しなかった。一方、コントロール群 30 におけるマウスはいずれも、１０週齢になるまで糖尿病を有さなかった。血漿グルコース での知見と一致して、コントロール群における血漿インスリンは、徐々に減少した。この ことは、膵臓のインスリン分泌能の悪化を示す。（−）ハロフェネート処置は、血漿イン スリン濃度を維持した。このことは、膵臓機能の悪化の予防を示す（図１４）。 【０１６８】 図１６は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血漿トリグリセリド濃度の進 行を年齢に対して示す。（−）ハロフェネート投与は、実験の過程にわたって血漿トリグ リセリド濃度の上昇を緩和した。 【０１６９】 （実施例１６） 40 本実施例は、（−）２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３−トリフルオロ メチルフェノキシ）−アセテート（（−）ハロフェネート）の調製を記載する。 【０１７０】 【化２８】 50 (50) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ４−クロロフェニル酢酸を１，２−ジクロロエタンと合わせ、そして得られる溶液を４ ５℃に加熱した。塩化チオニルをこの反応混合物に添加し、これを６０℃で１８時間加熱 した。反応物を室温に冷まし、次いでジクロロメタン中のＮ−アセチルエタノールアミン の溶液にゆっくりと添加した。３０分間の攪拌後、反応を水性炭酸カリウムおよびチオ硫 酸ナトリウムでクエンチした。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 濾過した。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去によって、Ｎ−アセチルアミノ エチル２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートがオイルとして得られた。 【０１７１】 【化２９】 10 ３−ヒドロキシベンゾトリフルオリドをイソプロパノール中の水酸化カリウムの溶液に 添加した。イソプロパノール中のＮ−アセチルアミノエチル２−ブロモ−２−（４−クロ ロフェニル）アセテートをイソプロパノール／フェノキシド溶液に添加し、そして室温で ４時間攪拌した。イソプロパノールを減圧蒸留によって除去し、そして得られたスラッシ 20 ュを酢酸エチルに溶解し、そして水で２回およびブラインで１回洗浄した。硫酸マグネシ ウムでの乾燥および濾過後、溶媒を除去して粗生成物をオイルとして得た。粗生成物を熱 トルエン／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）に溶解し、そして０℃と１０℃との間へ冷却して生 成物を結晶化させた。濾過ケークをヘキサン／トルエン（１：１ ｖ／ｖ）で洗浄し、次 いで減圧下で５０℃にて乾燥させた。単離された固体を６：１（ｖ／ｖ）のヘキサン中の 熱イソプロパノール中に溶解した。冷却後、純粋なラセミ２−アセトアミドエチル４−ク ロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−アセテートが結晶固体として形 成された。この固体を濾過によって収集し、濾過ケークを６：１（ｖ／ｖ）のヘキサン中 のイソプロパノールで洗浄し、そして減圧下で５０℃にて乾燥させた。 このラセミ化合 物を、２０％イソプロパノール（ＩＰＡ）および８０％ヘキサンの溶液中に２．５％（ｗ 30 ｔ／ｗｔ）で溶解させた。得られた溶液を、９８％ ｅｅを超える抽出物が取り出され得 るまで、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ Ｒ，Ｒ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ Ｐｈａｓｅ（ ＣＳＰ）に連続様式で通過させた。溶媒を減圧下で抽出物からエバポレートして、（−） ２−アセトアミドエチル４−クロロフェニル−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）− アセテートを得た。（Ｔｈｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ分割を、７０ Ｆｌａｇｓｈｉｐ Ｄｒｉｖｅ，Ｎｏｒｔｈ Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ ０１８４５のＵ ｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣによって行った）。 【０１７２】 （実施例１７） 本実施例は、（−）ハロフェネートの投与を通しての血漿尿酸レベルの低下に関する。 40 【０１７３】 （Ａ．材料および方法） 雄性のＳＤラット（２７５∼３００ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した 。動物を、標準的な実験条件下で２２±３℃の温度でそして５０±２０％相対湿度で飼育 し（３ラット／ケージ）、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯動物餌（＃８６４０）の粉末食餌お よび水を自由に摂らせて維持した。高尿酸血症状態を確立するために、動物に、２．５％ （ｗ／ｗ）のオキソン酸（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍ Ｏ，ＵＳＡ）を含む食餌を実験の間中与えた。オキソン酸は、ウリカーゼを阻害すること によって血漿尿酸を上昇させる。ラットを、この食餌を与えてから３日後に血漿尿酸レベ ルについてスクリーニングし、そして過剰の血漿尿酸レベルを有するラットを排除した。 50 (51) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ラットを３つの群のうちの１つに割り当て、そして平均尿酸レベルは各群において等しか った。ラットに、ビヒクル、（−）ハロフェネートまたは（＋）ハロフェネートのいずれ かを５０ｍｇ／ｋｇで１日１回、３日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。４ 日目に、それぞれのラットに、１００ｍｇ／ｋｇで（−）ハロフェネートまたは（＋）ハ ロフェネートを与え、そして全てのラットに、経口胃管栄養法の４時間後にオキソン酸（ ２５０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射を与えた。（−）ハロフェネートおよび（＋）ハロフ ェネートを、５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１％（ｖ／ｖ）ｔｗｅ ｅｎ ８０および０．９％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。 オキソン酸を、０．９％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃 管栄養法および注射容量は、５ｍｌ／ｋｇであった。血液サンプルを、４日目に経口胃管 10 栄養法の６時間後に採取した。血漿尿酸レベルを、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｕｒｉｃ Ａｃｉ ｄ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ， ＵＳＡ）を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差（薬物処置をビヒクル処置に 対して比較する）を、Ｓｔｕｄｅｎｔ独立ｔ検定を用いて評価した。 【０１７４】 （Ｂ．結果） 図１７に示すように、（−）ハロフェネートの経口投与は血漿尿酸レベルを有意に減少 させた。（＋）ハロフェネートはまた、血漿尿酸レベルを低下させたが、これは統計学的 には有意でなかった。 【０１７５】 20 （実施例１８） 本実施例は、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害に関する 。 【０１７６】 （Ａ．材料および方法） 以下のプローブ基質を用いて、シトクロムＰ４５０アイソフォーム１Ａ２、２Ａ６、２ Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４に対する試験品の阻害能力を調査した：１ ００μＭフェナセチン（ＣＹＰＩＡ２）、１μＭクマリン（ＣＹ）２Ａ６）、１５０μＭ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μＭ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、１ ６μＭデキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、５０μＭクロルゾキサゾン（ＣＹＰ２ 30 Ｅ１）および８０μＭテストステロン（ＣＹＰ３Ａ４）。各アイソフォームの活性を、ヒ ト肝臓ミクロソームにおいて、試験品の存在下および非存在下で決定した。 【０１７７】 他に示さない限り、全てのインキュベーションを３７℃にて行った。サンプルの大きさ は、全ての試験条件およびポジティブコントロール条件についてＮ＝３であり、そして全 てのビヒクルコントロール条件についてＮ＝６であった。（−）ハロフェニル酸（ＭＷ＝ ３３０）を、室温で、１０００×ストックとしてメタノール中で調製し、次いでＴｒｉｓ 緩衝液で希釈して、各々０．１％のメタノールを含む、０．３３、１．０、３．３、１０ および３３．３μＭという最終濃度を達成した。試験品を含まず、０．１％メタノールを 含むＴｒｉｓ緩衝液中のミクロソームおよび基質からなるビヒクルコントロール（ＶＣ） 40 を、全ての実験群に含めた。ポジティブコントロール（ＰＣ）混合物を、以下の公知のＣ ＹＰ４５０インヒビターを用いて調製した：５μＭフラフィリン（ＣＹＰ１Ａ２）、２５ ０μＭトラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ａ６）、５０μＭスルファフェナゾール（ＣＹＰ２ Ｃ９）、１０μＭオメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９）、１μＭキニジン（ＣＹＰ２Ｄ６） 、１００μＭ ４−メチルピラゾール（ＣＹＰ２Ｅ１）および５μＭケトコナゾール（Ｃ ＹＰ３Ａ４）。クロマトグラフィー干渉コントロール（ＣＩＣ）を、試験品およびその代 謝産物によるクロマトグラフィーの干渉の可能性を調査するために含めた。試験品（３３ ．３μｇ／ｍＬ）を、１×ミクロソームタンパク質、１×ＮＲＳおよび１０μＬの適切な 有機物質（ｏｒｇａｎｉｃ）と共に適切な時間にわたって以下の通りにインキュベートし た。 50 (52) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【０１７８】 肝臓ホモジネートの分画遠心分離によって調製した、安定な、凍結したロットの、プー ルした成体雄性肝臓ミクロソームおよび成体雌性肝臓ミクロソームを本研究において用い た（例えば、Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ，Ｆ．Ｐ．（１９８９）．Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ編）７７７ −８１３．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。インキュベーシ ョン混合物を、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）、各濃度のプローブ基質（１０ ０×ストックとして）、そして試験品（各濃度で）またはＰＣを各アイソフォームについ て適切に含むようにＴｒｉｓ緩衝液中で調製した。３７℃での５分間のプレインキュベー 10 ション後、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）を添加して反応を開始し、そしてサンプルを３７ ℃にて、以下の時間にわたってインキュベートした：フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ６）につ いて３０分間、クマリン（ＣＹＰ２Ａ６）について２０分間、トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ ９）について４０分間、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）について３０分間、デキ ストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）について１５分間、クロロゾキサゾン（ｃｈｌｏｒ ｏｚｏｘａｚｏｎｅ）（ＣＹＰ２Ｅ１）について２０分間、そしてテストステロン（ＣＹ Ｐ３Ａ４）について１０分間。Ｓ−メフェニトインと共にインキュベートした場合を除い て、インキュベーション反応を、等しい容量のメタノールを添加して適切な時間に終了さ せた。Ｓ−メフェニトインと共にインキュベートした場合は、インキュベーション反応を 、１００μＬの過塩素酸を添加して終結させた。全ての基質は、以前に示された通りのそ 20 れらのそれぞれのＫｍ 濃度の付近に評価された。 【０１７９】 各インキュベーション後、Ｐ４５０アイソフォームの活性を、それぞれのプローブ基質 について代謝の速度を測定することによって決定した。各プローブ基質についてモニタリ ングした代謝産物は以下の通りであった：ＣＹＰ１Ａ２についてアセトアミノフェン；Ｃ ＹＰ２Ａ６について７−ヒドロキシクマリン；ＣＹＰ２Ｃ９について４−ヒドロキシトル ブタミド（４−ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｂｕｔｒａｍｉｄｅ）；ＣＹＰ２Ｃ１９について４ −ヒドロキシメフェニトイン；ＣＹＰ２Ｄ６についてデキストロファン（ｄｅｘｔｒｏｒ ｐｈａｎ）；ＣＹＰ２Ｅ１について６−ヒドロキシクロルゾキサゾン；およびＣＹＰ３Ａ ４について６β−ヒドロキシテストステロン。活性を、ＨＰＬＣ（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔ 30 ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ．ＭＤ）を用いて分析した。 【０１８０】 阻害を、以下の方程式を用いて算出した： 阻害パーセント＝［（ビヒクルコントロール−処置）／ビヒクルコントロール］×１０ ０。 【０１８１】 試験品についての阻害パーセントのデータを、表の形式で表した。各試験品濃度の記述 統計学（平均および標準偏差）を算出し、次いで、阻害効力を示すために提示した。ＩＣ ５ ０ 値もまた、Ｓｏｆｔｍａｘ ２．６．１において４パラメーターの曲線のあてはめの 方程式を用いて試験品について算出された。 40 【０１８２】 本実施例における時間、温度および濃度の尺度は、およそである。 【０１８３】 （Ｂ．結果） 代謝活性および阻害百分率として表される７つのアイソフォームのシトクロムＰ４５０ のそれぞれについての結果を、表５∼８に示す。（−）ハロフェニル酸は、１０μＭおよ び３３μＭの用量レベルで、４−ヒドロキシトルブタミド産生を阻害し（ＣＹＰ２Ｃ９， ＩＣ５０＝１１μＭ）、そしてまた４−ヒドロキシメフェニトイン産生を阻害した（ＣＹ Ｐ２Ｃ１９）。他のＣＹＰ４５０アイソフォームの阻害は観察されなかった。本実験にお けるＣＹＰ２Ｃ９についてのＩＣ５０が、実施例７において報告されたＩＣ５０の約３倍 50 (53) JP 2007-99784 A 2007.4.19 であった（３．６μＭと比較して１１μＭ）ことに留意すべきである。この結果は、少な くとも部分的には、実施例７においてより低い純度の（−）ハロフェニル酸（より低いｅ ｅ）を使用したことに起因する可能性が最も高い。 【０１８４】 【表５】 10 20 【０１８５】 30 (54) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【表６】 10 20 【０１８６】 30 (55) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【表７】 10 20 【０１８７】 30 (56) JP 2007-99784 A 2007.4.19 【表８】 10 20 30 理解を明快にすることを目的として上記の発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請 求の範囲内で特定の改変が実施され得ることは明らかである。本明細書中に引用される全 ての刊行物および特許文献は、各々があたかもそのように個々に表示されたのと同じ程度 に全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。 【図面の簡単な説明】 【０１８８】 【図１】図１は、ラセミ体ハロフェニル酸（ｈａｌｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、（−）ハ ロフェニル酸および（＋）ハロフェニル酸によるシトクロムＰ４５０ ２Ｃ９（ＣＹＰ２ Ｃ９）活性の阻害を示す。トルブタミドの水酸化を、漸増濃度のこれらの化合物の存在下 40 で測定した。ラセミ体ハロフェニル酸は、ＣＹＰ ２Ｃ９活性を０．４５μＭのＩＣ５０ で阻害し、そして（＋）ハロフェニル酸は、ＣＹＰ ２Ｃ９を０．２２μＭのＩＣ５０で 阻害した。対照的に、（−）ハロフェニル酸は、見かけのＩＣ５０が３．５μＭであって 、２０分の１の低い効力であった。 【図２】図２は、糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスにおける、ラセミ体ハロフェネート、ハロフェ ネートの（−）エナンチオマーまたはハロフェネートの（＋）エナンチオマーの２５０ｍ ｇ／ｋｇでの単回経口用量後のグルコース低下の時間経過を示す。（−）エナンチオマー は、最も迅速な作用開始を示し、そして作用の持続時間が最も長かった。グルコースにお ける減少は、３時間∼２４時間の全ての点についてコントロールと比較して、（−）エナ ンチオマーについて有意であった（ｐ＜０．０５）。ラセミ体ハロフェネートおよび（＋ 50 (57) JP 2007-99784 A 2007.4.19 ）エナンチオマーもまた、４．５∼２４時間の全ての点について有意であった（ｐ＜０． ０５）。２４時間での血漿グルコースは、（＋）エナンチオマーおよびラセミ化合物のそ れぞれで処置した動物についての３０６±２８．５ｍｇ／ｄｌおよび２５９．３±２０． ８ｍｇ／ｄｌと比較して、（−）エナンチオマーで処置した動物において２１７±１６． ４ｍｇ／ｄｌであった。ビヒクル処置コントロールにおける血漿グルコースは、２４時間 で４０８±１６．２ｍｇ／ｄｌであった。（−）エナンチオマーは、３時間および２４時 間の両方の時点で（＋）エナンチオマーよりも有効であり、そして（＋）エナンチオマー とは有意に異なっていた（ｐ＜０．０５）。 【図３】図３は、ラセミ体ハロフェネートならびにハロフェネートの（−）および（＋） の両方のエナンチオマーの、毎日の経口投与後に糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスにおいて血漿グ 10 ルコースを低下させる能力を示す。このラセミ化合物を２５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与 え、そしてこれらのエナンチオマーを１２５ｍｇ／ｋｇ／日および２５０ｍｇ／ｋｇ／日 の用量で与えた。コントロール動物と比較したときのグルコースレベルの有意な低下が、 ラセミ体ハロフェネートおよび（−）および（＋）の両方のエナンチオマーで処置した動 物において観察された。（−）および（＋）のエナンチオマーを用いた低い用量（１２５ ｍｇ／ｋｇ）の処置では、（−）エナンチオマーは６時間、２７時間および３０時間で有 意であったが、一方、（＋）エナンチオマーは６時間および２７時間でしか有意でなかっ た。 【図４】図４は、毎日の経口投与の後の糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスにおける、ラセミ体ハロ フェネートならびにハロフェネートの（−）および（＋）の両方のエナンチオマーで処置 20 したｏｂ／ｏｂマウスにおける血漿インスリンレベルを示す。ラセミ化合物を２５０ｍｇ ／ｋｇ／日の用量で与え、そしてエナンチオマーを１２５ｍｇ／ｋｇ／日および２５０ｍ ｇ／ｋｇ／日の用量で与えた。ビヒクルコントロールと比較して、インスリンは、ハロフ ェネートのラセミ化合物またはいずれかのエナンチオマーのいずれかで処置した動物にお いて低かった。高用量では、最大の程度の減少した血漿インスリンは、２日間の処置後に ハロフェネートの（−）および（＋）の両方のエナンチオマーで処置した動物において２ ７時間および３０時間で示された。 【図５】図５は、ビヒクル、２５０ｍｇ／ｋｇ／日のラセミ体ハロフェネート、１２５ｍ ｇ／ｋｇ／日および２５０ｍｇ／ｋｇ／日のハロフェネートの（−）エナンチオマー、ま たは１２５ｍｇ／ｋｇ／日または２５０ｍｇ／ｋｇ／日のハロフェネートの（＋）エナン 30 チオマーでの５日間の処置後のｏｂ／ｏｂマウスにおける一晩絶食後の血漿グルコースレ ベルを示す。コントロール動物は、血漿グルコースレベルが１８５．４±１２．３ｍｇ／ ｄｌと、高血糖であった。ハロフェネートで処置した動物は全て、グルコースにおける有 意な（ｐ＜０．０１）低下を示した。高用量の両方のエナンチオマーは、（−）エナンチ オマー処置動物および（＋）エナンチオマー処置動物のそれぞれについて１２７．３±８ ．０ｍｇ／ｄｌおよび１２７．２±９．７ｍｇ／ｄｌと、グルコースをほぼ正常レベルま で低下させた。 【図６】図６は、ビヒクル、２５０ｍｇ／ｋｇ／日のラセミ体ハロフェネート、１２５ｍ ｇ／ｋｇ／日および２５０ｍｇ／ｋｇ／日の（−）エナンチオマー、または１２５ｍｇ／ ｋｇ／日もしくは２５０ｍｇ／ｋｇ／日のハロフェネートの（＋）エナンチオマーで５日 40 間にわたって処置したｏｂ／ｏｂマウスにおける一晩の絶食の血漿インスリンレベルを示 す。有意に低い血漿インスリンが、両方の用量の（−）エナンチオマーを受けた動物にお いて観察された。低用量のハロフェネートの（＋）エナンチオマーは、血漿インスリンを 低下させなかったが、高用量の（＋）エナンチオマーは、血漿インスリンにおける低下を もたらした。 【図７Ａ】図７Ａは、インスリン抵抗性およびグルコース寛容減損の１モデルであるＺｕ ｃｋｅｒ脂肪ラットにおける、経口グルコース負荷後の血漿グルコースレベルを示す。こ れらの動物を、ビヒクルコントロール、ラセミ体ハロフェネート、（−）ハロフェネート または（＋）ハロフェネートのいずれかで、グルコース負荷の５．５時間前に処置した。 ラセミ化合物を１００ｍｇ／ｋｇで与え、そして両方のエナンチオマーを５０ｍｇ／ｋｇ 50 (58) JP 2007-99784 A 2007.4.19 および１００ｍｇ／ｋｇで与えた。コントロール動物では、負荷の３０分後にグルコース が＞２５０ｍｇ／ｄｌに上昇した。このことは、グルコース寛容減損を明らかに示す。血 漿グルコースは、ラセミ体ハロフェネートを与えたラットにおいて負荷後、特に３０分間 ∼６０分間の間で低下した。１００ｍｇ／ｋｇで（−）ハロフェネートを与えた動物は、 全ての処置動物のうちで最大の程度のグルコース低下を有した。（−）ハロフェネートで 処置した動物は、ラセミ化合物または（＋）ハロフェネートで処置したラットと比較して より低いグルコースレベルを有し、これは９０分間∼１２０分間持続した。 【図７Ｂ】図７Ｂは、各群の動物について増分曲線下面積（ＡＵＣ）を比較する。有意な 変化（ｐ＜０．０５）は、両方の用量の（−）ハロフェネートで処置した群において示さ れた。ＡＵＣはコントロールと比較して他の群においてより低かったが、その変化は有意 10 ではなかった。 【図８】図８は、ビヒクルコントロール、（−）ハロフェネート（５０ｍｇ／ｋｇ／日） または（＋）ハロフェネート（５０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで５日間にわたって処置 したＺｕｃｋｅｒ脂肪ラットにおける短いインスリン寛容試験の結果を示す。この試験は 、試験動物のインスリン感受性の尺度であり、グルコースにおける減少の傾きは、インス リン応答性の直接的な尺度を表す。（−）ハロフェネート処置動物は、ビヒクル処置動物 （ｐ＜０．０１）または（＋）ハロフェネート処置動物（ｐ＜０．０５）よりも有意にイ ンスリン感受性が高かった。 【図９Ａ】図９Ａは、それぞれ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日または２５ｍ ｇ／ｋｇ／日でのラセミ体ハロフェネート、（−）エナンチオマーまたは（＋）エナンチ 20 オマーで１３日間にわたって処置したＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラットにおける血漿コレス テロールレベルを、ビヒクル処置コントロール群と比較して示す。（−）エナンチオマー 処置動物およびラセミ化合物処置動物の両方において、血漿コレステロールは処置によっ て減少した。（＋）エナンチオマー処置動物におけるコレステロールは比較的一定なまま であり、一方、コレステロールはコントロール動物において上昇した。 【図９Ｂ】図９Ｂは、コントロール群と処置群との間の血漿コレステロールの差を比較す る。（−）エナンチオマーは、試験した種のうちで最も活性であった。 【図１０Ａ】図１０Ａは、ハロフェネートの（−）エナンチオマーまたは（＋）エナンチ オマーのいずれかで１２．５ｍｇ／ｋｇ／日（低用量）または３７．５ｍｇ／ｋｇ／日（ 高用量）のいずれかで１４日間にわたって処置したＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラットにおけ 30 る血漿コレステロールレベルを、ビヒクル処置コントロール群と比較して示す。高用量で 処置した動物では、（−）エナンチオマーは、最大程度のコレステロール低下をもたらし た。 【図１０Ｂ】図１０Ｂは、コントロール群と処置群との間の血漿コレステロールにおける 差を比較する。低用量にて７日後に（−）エナンチオマーで処置した動物と、高用量にて ７日後および１４日後の両方で処置した動物との間には有意差が存在した。（＋）エナン チオマーは、有意差を高用量での７日間の処置後にのみ示した。 【図１１Ａ】図１１Ａは、（−）エナンチオマーまたは（＋）エナンチオマーのいずれか で１２．５ｍｇ／ｋｇ／日（低用量）または３７．５ｍｇ／ｋｇ／日（高用量）のいずれ かで処置したＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラットにおける血漿トリグリセリドレベルを、ビヒ 40 クル処置コントロール群と比較して示す。高用量の（−）エナンチオマーで処置した動物 は、全ての処置群のうちの最低のトリグリセリドレベルを有した。 【図１１Ｂ】図１１Ｂは、コントロール群と処置群との間での血漿トリグリセリドにおけ る差を比較する。７日目に、高用量の（＋）および（−）の両方のエナンチオマーは、血 漿トリグリセリドの有意な低下を示した。 【図１２】図１２は、ビヒクル、（−）ハロフェネートまたは（＋）ハロフェネートで０ 日目、２日目および３日目に処置したＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラットにおける血漿グルコ ースレベルを示す。（−）ハロフェネートでの処置は、血漿グルコース濃度を、ビヒクル 処置動物と比較して有意に低下させた。 【図１３】図１３は、コントロール群のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血 50 (59) JP 2007-99784 A 2007.4.19 漿グルコース濃度を、（−）ハロフェネートで処置した群における血漿グルコース濃度に 対して示す。コントロール群における血漿グルコースレベルは、動物の加齢に伴って徐々 に増加し、一方、（−）ハロフェネート処置群における血漿グルコースレベルの増加は予 防されたかまたは有意に遅延した。 【図１４】図１４は、コントロール群のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血 漿インスリンレベルを、（−）ハロフェネートで処置した群における血漿インスリンレベ ルに対して示す。（−）ハロフェネートでの処置は、血漿インスリン濃度を維持し、一方 、コントロール群における血漿インスリンは徐々に減少した。 【図１５】図１５は、コントロール群のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスにおける非 糖尿病マウスの百分率を、（−）ハロフェネートで処置した群における百分率に対して示 10 す。（−）ハロフェネート処置群における約３０％のマウスは糖尿病を発症せず（血漿グ ルコースレベル＜２５０ｍｇ／ｄｌ）、一方、コントロール群の全ては１０週齢までに糖 尿病を発症した。 【図１６】図１６は、コントロール群のＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血 漿トリグリセリドレベルを、（−）ハロフェネートで処置した群における血漿トリグリセ リドレベルに対して示す。（−）ハロフェネートでの処置は高脂血症を緩和し、一方、コ ントロール群においては緩和は存在しなかった。 【図１７】図１７は、オキソン酸誘発性高尿酸血症ラットにおける血漿尿酸レベルに対す る、（−）ハロフェネートおよび（＋）ハロフェネートの効果を示す。（−）ハロフェネ ートの経口投与は、血漿尿酸レベルを有意に減少させた。（＋）ハロフェネートはまた、 血漿尿酸レベルを低下させたが、これは統計的に有意ではなかった。 【図１】 【図２】 20 (60) 【図３】 【図４】 【図５】 【図６】 JP 2007-99784 A 2007.4.19 (61) 【図７Ａ】 【図７Ｂ】 【図８】 【図９Ａ】 JP 2007-99784 A 2007.4.19 (62) 【図９Ｂ】 【図１０Ａ】 【図１０Ｂ】 【図１１Ａ】 JP 2007-99784 A 2007.4.19 (63) 【図１１Ｂ】 【図１２】 【図１３】 【図１４】 【図１６】 【図１５】 【図１７】 JP 2007-99784 A 2007.4.19 (64) JP 2007-99784 A 2007.4.19 フロントページの続き (51)Int.Cl. ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｋ 31/216 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｐ テーマコード（参考） 1/06 Ａ６１Ｋ 31/216 (72)発明者 ケネス エル． ラスキー アメリカ合衆国 カリフォルニア ９５０７０， サラトガ， トール ゲイト ロード ２１１ ８５ (72)発明者 ジアン ルオ アメリカ合衆国 カリフォルニア ９４００５， ブリスベーン， クラマス ストリート ２４ ０ Ｆターム(参考) 4C076 AA36 AA53 BB01 CC21 FF01 4C206 AA01 AA02 AA03 DA26 DB22 DB43 MA01 MA04 MA55 MA57 MA72 NA14 ZC31 ZC33 ZC35